НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

С момента своего появления в конце 50-х, производные фентанила пользуются повышенным интересом у военных. Еще бы, некоторые из них  являются самыми сильными из известных синтезированных биологически активных веществ. Но следует отметить, что не все военные токсикологи считают перспективным дальнейшее изучение фентаниловых производных. Задолго до трагедии в театральном комплексе на Дубровке, ученые из военно-научного центра Портон-Дауна (Великобритания) отказались от дальнейшего изучения опиоидных анальгетиков, они так и не смогли найти среди них  вещество, которое бы вызывало смертность менее 2% - необходимое требование к несмертельным ОВ.

 А вот подпольные химики проявляют все больший интерес к синтетическим опиатам, рассматривая их как заманчивую альтернативу морфину, фентанилу, и даже героину. Сегодня в арсенале врачей только фентанил и два его производных - алфентанил и суфентанил. А вот в образцах изъятых у наркоторговцев, их курьеров и подпольных химиков встречаются  уже 12 дизайн - наркотиков на основе молекулы фентанила.

Журналисты пугают обывателя рассказами о веществе, нескольких сот граммов которого, достаточно, чтобы погрузить в сон многомиллионный город. Правда, следует сделать небольшую оговорку, 5% из них уже не проснуться никогда.

Полицейские видят в них идеальное средство, способное быстро и мягко усыпить преступника. Останется только научить стражей порядка делать искусственное дыхание, массаж сердца и внутривенные инъекции. Да еще и организм преступника, ослабленный алкоголем, наркотиками и прочими излишествами, неизвестно как отреагирует на инъекцию.

Большинство описанных здесь веществ были синтезированы и испытаны более 10-20 лет назад. Но даже через столько лет данные экспериментов, остаются засекреченными, несмотря на закон о свободе информации. Особенно тщательно оберегаются те материалы, в которых идет речь о конкретных веществах и их воздействии на организм человека. Поэтому о том, что есть в распоряжении военных и спецслужб сегодня, можно только строить предположения.

Рассмотренные в этом разделе вещества, несмотря на заявленный высокий терапевтический индекс, очень часто угнетают дыхание, даже в "терапевтических" дозах и поэтому не могут быть использованы в качестве безопасного инкапаситанта. Наиболее сильные  из известных наркотических анальгетиков, условно, можно разделить на следующие группы:

bullet Группа меперидина
bullet Группа фентанила
bullet Производные тебаина и орипавина
bullet Нитробензимидазолы
bullet Другие

 

ГРУППА МЕПЕРИДИНА

В 1962г. Carabateas P.M. и Grumbach L. в поисках анальгетика, который смог бы заменить широко используемый в те годы меперидин, исследовали 1-замещенные 4-фенил-4-пропионоксипиперидинов.[1] Результат превзошел все ожидания, многие из синтезированных веществ превосходили предшественника в несколько тысяч раз!

R R1 Активность по отношению к меперидину
меперидин
-CH3 H 1
Соединения Carabateas P.M.
-(CH2)2COC6H5 H 1346
-(CH2)C(=NOH)C6H5 H 314
-(CH2)2COHC6H5 H 3219
-(CH2)2COC6H5 CH3 893
-(CH2)2NHC6H5 H 1301
Соединения Hydro H.W.
-(CH2)2COH(2-тиенил) H -
-(CH2)2COH(2-фурил) H -

    В 1967г. William H. Hydro синтезирует и предлагает использовать их аналоги в качестве отравляющих веществ[2]. Наиболее активными  и наименее токсичными из полученных им инкапаситантов оказались тиенильное и фурильное производное.

[1] J.Med. and Pharmac. Chem., 1962, 5,
?5, p.913-919.
[2]
US Pat. 3,919,243 (1975)

ГРУППА ФЕНТАНИЛА

Из всех инкапаситантов производные фентанила обладают наибольшим потенциалом для военного применения. Из приведенной ниже таблицы видно, что самым сильным фентаниловым анальгетиком по праву можно назвать карфентанил, а самым безпасным - суфентанил, он меньше всех угнетает дыхательный центр. Однако, в некоторых ситуациях, более важным является быстрота наступления эффекта и тогда алфентанил оказывается вне конкуренции.  

Сравнительная оценка активности и безопасности производных фентанила
Соединение ED50
Наименьшая эффективная доза (мг/кг)
Эффективность
(морфин принят за 1)
LD50
Смертельная доза (мг/кг)
Индекс безопасности
(LD50/ED50)
Время наступления максимального эффекта (мин)
Морфин 3,2 1 223 71 30
Фентанил 0,01 320 3,1 277 4
Алфентанил 0,04 80 48 1080 1
Суфентанил 0,0007 4571 18 26716 8
Лофентанил 0,0006 5333 0,07 112 8
Карфентанил 0,0004 8000 3,1 8460 10

Roy G.Thompson, Darrel Menking, and James J. Valdes, Opiate Receptor Binding Properties of Carfentanil, Edgewood Research Development & Engineering Center.  November 1987), 8.
Kevin J. Mears, Nonlethal chemical incapacitants.

3-МЕТИЛФЕНТАНИЛ и АЛЬФА-МЕТИЛФЕНТАНИЛ

3-метилфентанила cинтезирован в 1965г. в лабораториях фармацевтической фирмы Janssen Pharmaceutica. Вскоре китайскими химиками методика была значительно упрощена, а использование в качестве исходных веществ фенамина или фенетиламина удешевило процесс производства и повысило выход конечного продукта до 90% [1,2]. Подпольные химики быстро оценили это улучшение и вскоре на улицах Америки появился новый наркотик, получивший название "CHINA WHITE" (Китайский белый). Вытеснить героин он, конечно, не смог, но благодаря дешевизне,  своего покупателя нашел. В 90-х годах под названием "Крокодил" начал распространяться в СССР. Производство и распространение 3-метилфентанила контролировала казанская преступная группировка.

Препараты, обладающие таким сильным наркотическим действием, не могли остаться незамеченными военными. Весьма вероятно, что фентанилы были частью химического арсенала бывшего СССР. Имеются данные, что на территории бывшей ГДР находились запасы советского психохимического оружия, в том числе и 3-метилфентанила. Метод его получения не уступал, а возможно и превосходил китайский. После вывода советских войск из Восточной Европы его запасы не были уничтожены а попали в руки наркомафии.

3-метилфентанил


альфа-метилфентанил


охмефентанил

Фармакология: Другие представители "семейства" мало уступают по активности 3-метилфентанилу. Самый "слабый" из представленных фентанилов - альфа-метилфентанил (AMF) превосходит морфин в опытах на животных в 200-300 раз. 3-метилфентанил (TMF) в 5500 раз сильнее морфина (ED50=0,58 мкг/кг, в/в). И самый сильный - охмефентанил, в некоторых тестах превосходящий морфин почти в 8000раз! Смертельная доза  3-метилфентанила для человека всего четверть милиграмма.

[1] J. Med. Chem. vol 17, No. 10, p. 1047 (1974).
[2]
US Pat. 3,164,600 (1965)

    КАРФЕНТАНИЛ 

Синонимы: Carfentanil, WildnilR, R33799, Super-fentanylR
Применяется в ветеринарной практике для временного обездвиживания животных.

Синтез: Синтезирован в 1976г.[1,2], но наибольший выход дает метод, предложенный Reiff L. P. из Эджевудского Арсенала[3].

Фармакология: Карфентанил является одним из самых сильным из известных анальгетиков ( 0,04-0,05 мг на человека) и имеет высокий терапевтический индекс. Он в 40 раз эффективнее фентанила, в 8000-10000 раз - морфина. Очень впечатляет такое сравнение: 1 кг карфентанила равен 4 тоннам героина![4]  В США карфентанил относят к наркотикам и владение им карается тюремным заключением на срок до 20 лет и штрафом до 1 млн. долларов.

Из открытых источников известно лишь об одном эксперименте с применением аэрозоля карфентанила (Port J.D., Stanley E.M., 1982). При ингаляционном воздействии распыленного карфентанила  у собак и обезьян последовательно развивались:
через 2 мин.  атаксия,
через 3 мин. склонность к опоре,
через 4 мин. падение,
через 10 мин стадия хирургической анальгезии.[5]

Применяется в ветеринарной практике для обездвиживания животных (даже таких крупных, как медведи и слоны). Карфентанил используется для снаряжения специальных патронов - "летающих шприцев" или в пищевых приманках. Заменил ранее использовавшийся для этих целей эторфин. Всего 3мг карфентанила добавленного в пищу медведю весом 233кг, достаточно, чтобы погрузить его в глубокий сон.

[1] US Pat. 2,610,228 (1976г.)
[2] US Pat. 4,179,569 (1979г.)
[3] US Pat. 5,106,983 (1992г.)
[4] Donald A. Cooper (DEA) in "Future synthetic drugs of abuse"
[5] Port J. David, Stanley Theodore H., Steffry Eugene M. Anesthesiology, 1982,3A, A344.
   

СУФЕНТАНИЛ

Синонимы: Sufentanil, SufentaR, R30730
Суфентанил является самым безопасным анальгетиком среди производных фентанила и одним из немногих наркотических анальгетиков, которые нашли применение в медицине.

Об использовании суфентанила в качестве инкапаситанта задумывались еще в 1970г.  Программа "Advanced Riot Control Device" предусматривала использование карфентанила и суфентанила для временной иммобилизации людей. В дальнейшем изучалась комбинация этих фентанилов и антидота налоксона, который уменьшал риск остановки дыхания.

Синтез: Суфентанила цитрат , впервые получен в1974г.[1]. В дальнейшем этот метод был значительно модифицирован и упрощен [2-3]. В 8-стадийном синтезе, предложенном Mathew J. В 1996г., в качестве исходного продукта был предложен недорогой и доступный 1-карбэтокси-4-пиперидон.[4]

Фармакология: Суфентанил оказывает меньшее угнетающее действие на сердечно-сосудистую систему и считается более безопасным анальгетиком, чем фентанил. В хирургии используется, например, при операциях на открытом сердце.
В 7-10 раз сильнее фентанила и, приблизительно, в 1000 раз сильнее морфина.  У человека в дозе 0,013 мг/кг он вызывает глубокую анальгезию, а в дозе 0,019 мг/кг через 3 минуты после введения наступает полная потеря сознания. Имеет высокий индекс безопасности (см. таблицу).

[1] Niemegeers et al., "Sufentanil, a Very Potent and Extremely Safe Intravenous Morphine-like Compound in Mice, Rats and Dogs",
Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 26, Nr. 8 (1976) pp. 1551-1556

[2] Janssen et al. US Pat. 3,998,834 (1976),
[3] Janssen et al. US Pat. 4,179,569 (1979)
[4] Mathew J.     US Pat. 5,489,689 (1996)

  

  АЛФЕНТАНИЛ

В 1989г. Национальный Институт Юстиции США решил потратить полмиллиона долларов на поиск и исследование веществ, способных обездвиживать преступников, не причиняя им вреда. Препарат должен был доставляться к цели в дротике, выстреливаемом из специального оружия. Такой способ доставки существенно снижал опасность передозировки и развития побочных эффектов. Кроме того, применяемый инкапаситант должен быть хорошо изученным,  безопасным и обладать достаточным быстродействием. Применение в качестве оружия лекарственного препарата, могло стать идеальным выбором и должно было успокоить общественное мнение. Первым кандидатом на эту роль был выбран синтетический анальгетик, применяемый в анестезиологии - алфентанил.

Исследования проводились на базе Национальной Лаборатории Лоуренса в Ливерморе (штат Калифорния), под руководством Ray Finucane. Первые результаты опытов с алфентанилом оказались весьма обнадеживающими, и в 1990г. на эти исследования было потрачено уже 580тыс.$.

Синонимы: Alfentanil, AlfentaR

Фармакология: Алфентанил самый быстродействующий анальгетик - сон и анестезия наступают через 20 сек после внутривенного введения. Он активнее фентанила в 3-5 раз, но его действие в 3 раза короче - около 15мин.  В дозе 5-11 мкг/кг, применяемой для мононаркоза, не вызывает угнетения дыхания.
   

ЛОФЕНТАНИЛ

 Поэкспериментировав с алфентанилом, ученые из Ливерморской лаборатории переключились на лофентанил, посчитав его более перспективным.

Остается непонятным почему выбор исследователей пал именно на него. Лофентанил был более токсичным и менее изученным анальгетиком, хотя и  превосходил морфин в 4000-8000 раз, уступая пальму первенства только карфентанилу. Как и алфентанил, он  с током крови довольно быстро достигает клеток мозга и уже через 1-2 минуты обездвиживает объект, без особых побочных эффектов.

Там же, в Ливермоской лаборатории, исследовалось соответствующее оружие. Один из образцов представлял собой гибрид полицейской дубинки с устройством для стрельбы дротиками, снабженное лазерным прицелом. К сожалению, прототип оказался неудачным, и в дальнейшем это направление не разрабатывалось.

Более перспективным оказалось оружие, по типу пейнтбольного, с шариками, начиненными инкапаситантом в смеси с DMSO (диметилсульфоксидом). DMSO получил широкое распространение в медицинской практике, как средство позволяющее, другим веществам проникать в организм через кожу. А так, как первая естественная реакция человека на попадание в него, это желание руками стряхнуть с себя предмет, представляющий опасность, пейнтбольное оружие могло оказаться эффективным и при попадании на одежду.

До конца эту идею удалось реализовать только через 10 лет, когда FN MANUFACTURING, INC. выпустила пневматическое оружие FN303. Эта полуавтоматическая винтовка  предназначена для стрельбы пластиковыми шариками, которые при попадании в цель разрушаются, высвобождая ирритант. FN303 имеет 15-зарядный магазин и прицельную дальность до 100м. Пока предлагаются патроны с OC, CN, CS и зловонными маркерами. Технически несложно приспособить  FN303 для стрельбы снарядами с любым инкапаситантом.

Оппозиция, в лице различных правозащитных организаций, активно противодействует распространению эффективных технических средств активного противодействия (ТСАП), проявляя трогательную заботу о здоровье преступников. Препятствием к применению этих и похожих  ТСАП послужил менталитет американского обывателя, воспитанного на голливудских боевиках и вестернах, в которых каждый выстрел из оружия бывает, как правило, смертельным. Да и законодательством во многих странах запрещено делать людям любые инъекции без  их согласия.

ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕБАИНА И ОРИПАВИНА

ЭТОРФИН И ДИГИДРОЭТОРФИН

Особый интерес представляют соединения, впервые синтезировнные Bentley K., полусинтетические анальгетики получаемые из тебаина (Bentley et al. 1967a). В качестве потенциального химического оружия изучались в военных лабораториях ЮАР и Великобритании. J.Wheeller из Института независимых исследований в своей статье "Тайна российского газа разгадана" утверждает, что в октябре 2002г. в Москве против террористов был применен именно аэрозоль эторфина.

Синтез: Несмотря на сложную структуру, эторфин синтезируется из тебаина в ходе двухступенчатой реакции, с метилвинилкетоном, а затем с соответствующим металлоорганическим реагентом (Haddlesey et al. 1972; Hoogsteen and Hirshfield 1983). Ежегодно правоохранительными органами разных стран изымаются десятки тонн опиума - практически бесплатного сырья для производства эторфина и его аналогов.


эторфин


дигидроэторфин

Эторфин (M99R). Наиболее известным и изученным является эторфин, превосходящий морфин в 500 - 1000 раз (Hutchins et al. 1981). Нашел применение в ветеринарии для иммобилизации диких животных. Это вещество настолько сильное, что достаточно всего 4мг чтобы погрузить в сон 5-тонного слона, а 1мг способен свалить с ног носорога весом 2 тонны. Будучи растворен в диметилсульфоксиде (до 10мг/мл), способен проникать через кожу. Доза   0,1 мг может оказаться смертельной для человека (P. Morkel).

Дигидроэторфин. В 1982г. в Китае, военными медиками проводились опыты по воздействию дигидроэторфина в дозе 0,1-0,5 мкг/кг на животных. В зависимости от методики и вида животных, дигидроэтофин оказался в 2,7 - 5,5 раз активнее эторфина и в 6277 - 11500 раз - морфина. В больших дозах оказывает иммобилизующее действие. Имеет высокий терапевтический индекс.

Другие психоактивные производные тебаина.

М320  Следующий интересный представитель этой группы М320 (реккит, N-циклопропилметил-19-изопентилнорорвинол). По разным оценкам, он превосходит морфин в 50-500 раз (10мкг/кг, в/в вызывают наркоз у собак), но действует в 20 раз дольше!

CL 110 393 - один из самых мощных галлюциногенов - продукт трансформации тебаина. В дозе 1-4,8 мкг/кг вызывал у испытуемых психические изменения сходные с таковыми после приема LSD, но более выраженные и продолжительные (около 12 часов). Соматические нарушения: птоз, потливость, а также раздражительность, дисфорию, неразборчивую речь. Действие более выражено и продолжительно чем у LSD.

 M285 (ципренорфина гидрохлорид) - антагонист морфина, также является галлюциногеном в 35 раз более активным, чем налорфин.  Оказывает психотомиметический эффект у человека в дозе меньше 1мг.

НИТРОБЕНЗИМИДАЗОЛЫ

В начале 50-х годов американские военные ведомства обратились к химическим компаниям с просьбой  найти обезболивающее вещество, способное действовать не менее 10-12 часов. Такой препарат должен был  защитить тяжело раненного в бою человека от болевого шока до прибытия медицинской помощи. Применявшиеся в то время для оказания первой помощи морфин или промедол снимали боль всего на несколько часов. В ходе этой программы и были получены Этонитазен (Etonitazene) и его 2-р-хлорбензил- аналог Клонитазен (Clonitazene). Ну а потом, западные спецслужбы заинтересовало воздействие этонитазена на психику человека  и исследование препарата было продолжено в специальных лабораториях, занимающихся проблемами зомбирования.

К сожалению, нитробензимидазолы не оказались "идеальными анальгетиками". Превосходя по активности в 1500 раз морфин, этонитазен унаследовал и все его недостатки. При длительном приеме он вызывает физическую и психологическую зависимость. В более высоких дозах этонитазен вызывает у подопытных животных остановку дыхания, на время 10-20 дыхательных циклов. Сегодня этонитазен ограниченно применяется в медицине.

В Москве в 1998г. была ликвидирована первая подпольная лаборатория по производству этонитазена. Наркотик, получивший прозвище "белый  карлик", всего за несколько месяцев стал причиной гибели 18 человек. Сила этого наркотика была настолько велика, что для получения "дозы" достаточно было выкурить сигарету, внутри которой находилась тонкая ниточка пропитанная этонитазеном. И даже пепел такой сигареты, все еще оставался активным - даже выкуренный повторно, он облегчал ломку у наркоманов[1]. Этонитазен включен ООН в список особо опасных наркотиков.

[1] Гравров С.Второе пришествие "белого карлика".

ДРУГИЕ АНАЛЬГЕТИКИ.

В 1982г. канадскими химиками под руководством Edward E. Knaus  были синтезированы и изучены анальгетики из группы пиперидилиден-2-сульфон(циан)амидов. Соединение W-18 (1-(4-нитрофенилэтил) пиперидилиден- 2-(4- хлорфенил) сульфонамид) в опытах на мышах показало фантастическую активность. В дозе всего 0,0000037 мг/кг оно вызывало такой же обезболивающий эффект как 0,038 мг/кг морфина!

В 1979г. Lednicer D., Von Voigtlander P. опубликовали синтез нового сильного анальгетика 4- (n-бром-фенил)-4- (диметиламино)- 1- фенилэтилциклогексанола, транс-изомер которого проявлял анальгетическое действие в дозе 0,1 мкг/кг.

КЛИНИКА ОТРАВЛЕНИЯ

Центральная нервная система

Снижение умственной и физической активности, эйфория, расслабленность переходящие в сон. Аналгезия.

Глаза

Сужение зрачка (миоз) до размере булавочной иголки.

Сердечно-сосудистая система

Снижение артериального давления, нитевидный пульс.

Дыхательная система

Замедленное и затрудненное дыхание. При больших дозах остановка дыхания, ведущая к смерти. Подавление кашлевого рефлекса.

Пищеварительная система

Тошнота, рвота. Уменьшение перистальтики кишечника, боли в животе, запор.

Кожа и слизистые оболочки.

Кожные покровы бледные, холодные и влажные, в тяжелых случаях - цианоз, снижение температуры тела.

ЛЕЧЕНИЕ ОТРАВЛЕНИЙ

Применяют антагонисты опиатов: налоксон (от 0,8 до 2мг, в зависимости от тяжести отравления), налтрексон (5мг), налорфин (10мг). Внутривенное введение налоксона уже через 1-2 минуты восстанавливает сознание, дыхание и кровообращение.   Эффект от лечения сохраняется до 4 часов.

Европейское агентство по оценке медицинской продукции (EMEA/CPMP) рекомендует следующую схему антидотной терапии в случае террористической атаки  с применением опиатов:

Антагонисты мю-опиатных рецепторов Действующее
 вещество

Начало лечения

Поддерживающая
терапия в последующие 24ч

Длительность

Налоксон
(внутривенно или внутримышечно)

0,2-0,4 мг повторно до получения необходимого результата

взрослые: 10-20мг
дети: 0,1мг/кг

<24 часа

Налмефен

взрослые:  0,5-1,5мг, внутривенно
дети: 0,25-1 мкг/кг, внутривенно

взрослые: 5-10мг и выше
дети: 40мкг

<24 часа

В руководстве указывается, что дозы которые могут потребоваться  для устранения симптомов интоксикации,  могут превышать в 10 и более раз обычно используемые в медицине. Необходимость частого введения налоксона связана с коротким периодом полураспада.

Депренорфин (M5050R, cyprenorphine, M-285, RevivonR) - смешанный опиоидный антагонист, также используется при отравлении или передозировке эторфина (в пропорции 1:2, например, на 1мг эторфина - 2мг М5050).
В тяжелых случаях  рекомендуется массаж сердца, исскуственное дыхание, симптоматическое лечение.

EMEA/CPMP Guidance Document on the Use of Medicinal Products for the Treatment of Patients Exposed to Terrorist Attacks with Chemical Agents. London, 2003.

уменьшение риска

Анестезиологи легко справляются в больничных условиях с остановкой дыхания, вызванной передозировкой наркотических анальгетиков, но доза, всего в 4 раза превосходящая "терапевтическую", может привести на улице к смертельному исходу.

В 1990г Hug Carl C., опубликовал работу под названием " Существует ли опиоидная "анестезия". По его мнению, введение одних только опиатов не приводит к полной потере сознания, хотя  и вызывает сон, амнезию и обезболивание. Поэтому в медицине и ветеринарии более распространены безопасные и эффективные комбинации наркотических анальгетиков с адреноблокаторами, транквилизаторами, нейролептиками, ингаляционными средствами для наркоза и др.  Это позволяет добиваться максимального эффекта, применяя минимальные дозы действующих веществ. В некоторых случаях, этим путем  удается в 2-3 раз уменьшить дозу анальгетика. Вероятно примеру медиков последуют и военные. По крайней мере, компания "Optimetrics, Inc", занятая разработкой нового поколения инкапаситантов, экспериментирует именно с комбинацией препаратов.

Чтобы уменьшить риск остановки дыхания, часто применяют комбинацию производных фентанила с так называемыми, антагонистами опиатов. Антагонисты применяются в медицинской практике для лечений отравлений и передозировки наркотиками. Помимо налоксона, получившего печальную известность при газовой атаке в операции по освобождению заложников (Москва, октябрь 2002г.) за рубежом используется налтрексон и налмефен (Nalmefene). В ветеринарной практике хорошо зарекомендовала себя комбинации 100мг налмефена / 1мг карфентанила и 48,5мг налтрексона / 1мг карфентанила.

Военными также изучалась комбинация опиатов с дыхательным стимулятором 4-аминопиридином, который повышал индекс безопасности применяемого инкапаситанта.

Ссылки и литература:
Руслан Кипер. Фентанилы.
Lednicer D., Von Voigtlander P.'J.Med.Chem', 1979,10,1157-1158
http://www.zarc.com/english/non-lethal_weapons/ltl-lois_pilant.htm
Adding Less-than-Lethal Weapons to the Crime-Fighting Arsenal. By Lois Pilant The Journal, 1994 Fall
T. Andrew A. McKenzie. The Capture and Care Manual. (on-line version).
Alexander T. Shulgin. Drugs of Abuse in the Future.  Clin. Toxicol. 8(4), 405-456 (1975)
 

Мамсуров И.В.

 

На Главную страницу

 

URL: www.nonkill.front.ru/nonletal1/text_nl1/opiates.htm
Copyright © Mamsurov Igor, 2002-2003
Revised - 1 сентября 2003г