ФИЗИКАНТЫ |
Н.С. Антонов. Химическое оружие на рубеже двух столетий, 1994
Начиная с конца 70-х годов при поиске отравляющих веществ временно выводящего действия большое внимание уделялось дисрегуляторам, вызывающим непродолжительные физические или физиологические расстройства. Последние принято называть физикантами в отличие от дисрегуляторов - психотомиметиков, вызывающих психические расстройства. Физиканты способны вызывать обездвиживание, каталепсию, конвульсии, тремор, дисбаланс кровяного давления, а также порождать чувство тревоги и страха или агрессивность. К числу физикантов относятся наркотические анальгетики, нейролептики, треморгены и эметики.
Группу наркотических анальгетиков образуют производные морфина и фентанила, обладающие обездвиживающим действием. Характеристики анальгетической активности веществ морфиноподобного действия приведены в табл. 19.
Экстремально высокой анальгетической активностью среди производных морфина отличается 14-метоксиметапон. Достоинством веществ с морфиноподобным действием являются их высокая активность, безопасность при применении, а также быстро наступающий и устойчивый эффект выведения из строя. Являясь продуктами переработки природного сырья (опия), эти вещества имеют высокую стоимость и не вполне доступны. В связи с этим представляет безусловный интерес осуществленный в Канаде в 80-х годах синтез наркотического анальгетика особенного химического строения (см. табл. 19), отличающегося экстремально высокой активностью.
Таблица 19. Анальгетическая активность веществ морфиноподобного действия.
Другую группу наркотических анальгетиков образуют фентанил и его производные. Фентанил впервые был синтезирован в 1964 году. При парэнтеральном введении животным фентанил вызывает анальгезию и анестезию в дозах, составляющих тысячные - сотые доли мг/кг. Эффект наступает через 2-10 минут. Летальная доза фентанила для крысы при внутривенном введении равна LD50 = 3,5 мг/кг.
Фентанил вызывает у человека анестезию при оральной дозе 0,05-0,1 мг/кг. При дозе выше 0,2 мг/кг наступают конвульсии. На фоне анестезии и мышечной ригидности возникает дыхательная депрессия.
Открытие высокой анальгетической
активности у фентанила повлекло за собой получение и исследование свойств его
структурных аналогов. Поисковый синтез завершился успехом - были синтезированы
карфентанил, суфентанил, алфентанил и лофентанил, представляющие интерес как
потенциальные отравляющие вещества (см. табл. 20).
Таблица 20. Фармакологические свойства производных карфентанила.
Эффект | Животное | Способ введения | ED50, мг/кг | |||
Карфентанил | Суфентанил | Алфентанил | Лофентанил | |||
Анальгезия | мышь | внутривенно | 0,00077 | 0,0029 | 0,045 | - |
крыса | внутривенно | 0,00041 | 0,00071 | 0,044 | 0,0007 | |
кролик | внутривенно | 0,00011 | 0,00027 | 0,025 | - | |
Анестезия | крыса | внутрибрюшинно | - | 0,012 | 0,025 | - |
собака | внутривенно | 0,001 | 0,00025 | 0,0005 | 0,000025 | |
LD50 | крыса | внутривенно | 3,39 | 17,9 | 47,5 | 0,20 |
мышь | внутривенно | - | 18,7 | - | - | |
Иммобилизация | лось | внутримышечно | 0,00055 | - | - | - |
собака | внутривенно | 0,000001-0,0001 | - | - | - | |
полярный медведь | внутримышечно | 0,00002 | - | - | - |
Карфентанил является одним из наиболее активных веществ из всей группы изученных производных фентанила. Он проявляет свою активность при различных путях поступления его в организм, в том числе при ингаляции паров или аэрозоля. В результате одноминутного вдыхания паров карфентанила у собак наступает обездвиживание с потерей сознания. Для различных животных обездвиживающая доза карфентанила равна ED50 = 0,0008-0,02 мг/кг.
Тиенильный аналог карфентанила обладает примерно тем же уровнем анальгетической активности, что и карфентанил. При внутривенном введении его крысе анальгетический эффект отмечается при дозе ED50 - 0,00044 мг/кг. Третбутильный аналог карфентанила обладает и наиболее высоким уровнем анальгетической активности (для крысы при внутривенном введении ED50 = 0,000021 мг/кг) и продолжительностью сохранения эффекта до 85 часов. Продолжительно действующим является и лофентанил - метильное производное карфентанила, который при внутривенном введении человеку в дозе 0,0007 мг/кг вызывает анальгезию, анестезию и дыхательную депрессию, которые могут сохраняться до 48 часов.
Суфентанил является самым безопасным анальгетиком из группы производных фентанила. У человека в дозе 0,0129 мг/кг он вызывает глубокую анальгезию, а в дозе 0,0189 мг/кг через 3 минуты после введения наступает полная потеря сознания. Аналог суфентанила вещество А-3080, получаемое при изменении состава заместителя в амидной группе карфентанила, не уступает карфентанилу по уровню активности, но менее опасно при применении. Вещество А-3080 вызывает иммобилизацию лося при внутримышечном введении в дозе ED50 = 0,00088 мг/кг.
Алфентанил среди производных фентанила отличается небольшим периодом действия. В клинической дозе 0,0016-0,0064 мг/кг он не вызывает у людей изменений сердечной деятельности и кровяного давления. В дозе 0,025 мг/кг у людей возникает тремор, а в дозе 0,175 мг/кг наступает обездвиживание человека спустя 4-5 минут после приема анальгетика.
К нейролептикам относится группа дисрегуляторов, вызывающих разнообразные по форме двигательные расстройства. Основные эффекты, обусловливающие выведение людей из строя с помощью этой группы веществ, связаны с двумя формами так называемых экстрапирамидных расстройств: акатизией (состоянием потребности в непрерывном движении) и острой дистонической реакцией, характеризующейся появлением спазмов, непроизвольных мышечных сокращении, а также нарушением походки и речи. Среди физикантов нейролептики считаются наименее токсичными веществами. Токсические эффекты нейролептиков связаны с вызываемой ими блокадой дофаминовых рецепторов. Они находят применение в клинике как обладающие антипсихотическим эффектом. У здорового человека двигательные расстройства возникают через 0,5-4,0 часа после введения нейролептиков и сохраняются в течение 6-12 часов и более. На уровень сознания и умственную деятельность они влияния не оказывают.
В группу нейролептиков входят бутирофеноны и фенотиазины, а также отдельные тиоксантаны и бензамиды.
Нейролептики бутирофенонового ряда по уровню активности уступают наиболее активным дисрегуляторам других рядов. Наиболее активными представителями бутирофенонов-нейролептиков являются галоперидол и спиперон. При оральном введении галоперидол и спиперон вызывают у людей двигательные расстройства при клинических дозах 0,014 и 0,0014 мг/кг соответственно. Эффекты воздействия наступают через 1 -1,2 часа и продолжаются до 8 часов. Наиболее активный из них спиперон вызывает каталепсию у крыс при подкожном введении в дозе 0,036 мг/кг. Человек, принявший 0,3-0,5 мг спиперона, испытывает тяжелые двигательные расстройства.
Нейролептик флуфеназин является представителем фенотиазинов. По уровню активности он примерно равен галоперидолу, вызывает у крысы каталепсию при подкожном введении в дозе 0,099 мг/кг. Флуфеназин содержит в фенотиазиновом ядре молекулы в качестве замещающей группы трифторметильную группу. При замене последней на нитрогруппу образуется вещество с несколько более высоким уровнем активности, которое у крысы при подкожном введении вызывает каталепсию в дозе 0,07 мг/кг.
Нейролептик 15-052 из группы тиоксантанов превосходит по уровню активности флуфеназин и спиперон. В дозе 0,026 мг/кг при подкожном введении он вызывает у крысы каталепсию.
Активные нейролептики, как вещества, представляющие потенциальную угрозу их военного применения, уступают по активности рассмотренным ранее дисрегуляторам из числа производных фентанила и ныне особого интереса к ним не отмечается.
В 60-е годы проводился активный поиск потенциальных отравляющих веществ среди треморгенов. Наиболее активным из них оказался оксотреморин или 1-(2-оксопирролидино)-4-пирро-лидино-2-бутен, являющийся метаболитом менее активного треморина. В ходе поиска более активных аналогов оксотреморина были синтезированы сотни соединений, но они оказались менее активными и в то же время более токсичными веществами. Оксотреморин при внутривенном, внутрибрюшинном и подкожном введении различным животным в дозах ED50 = 0,05-0,15 мг/кг вызывает тремор, продолжающийся 1-2 часа. При увеличении дозы тремор сопровождается атаксией, анальгезией, гипотермией и падением кровяного давления. Отмечаются также периферические эффекты - саливация, лакримация и диарея.
Группу эметиков, обладающих сильным рвотным действием, образуют синтетические вещества и токсины. Среди синтетических эметиков угрозу военного применения могут представлять производные апоморфина, аминотетралина и некоторые полициклические азотсодержащие соединения. Наиболее известным природным эметиком является стафилококковый энтеротоксин В.
Синтетические и природные эметики различаются не только химическим строением молекул. Природные эметики обладают более высоким уровнем эметической активности, характеризуются продолжительным латентным периодом (часы) и длительным временем сохранения состояния отравления (сутки). Наоборот, синтетические эметики отличаются быстродействием и непродолжительным периодом вывода людей из строя. Военное применение природных эметиков связано с вероятностью нанесения смертельных исходов лицам с ослабленным здоровьем, чего возможно избежать при использовании синтетических эметиков.
И синтетические, и природные эметики способны вызывать рвоту и другие симптомы поражения при различных путях поступления их в организм, в том числе и при ингаляции. При поражении эметиками пострадавшие не в состоянии применять противогаз и потому могут оказаться впоследствии жертвами воздействия отравляющих веществ смертельного действия.
Апоморфин недостаточно активен. Он вызывает рвоту у людей при внутримышечном введении в дозе 0,08 мг/кг, а выводящая из строя доза его для человека равна ICt50 - 1000 мг·мин/м3. Замена в молекуле апоморфина метильной группы на этильную или пропильную приводит к получению производных, превосходящих по эметическому действию апоморфин в 25-50 раз.
Недостаток апоморфина и его производных состоит в том, что они реально могут изготовляться лишь из природного сырья. Этого недостатка лишены алкилзамещенные аминотетралины, обладающие не менее высокой эметической активностью. Этильные и пропильные замещенные аминотетралина по рвотному действию на собак оказались примерно одинаковыми с наиболее активными производными апоморфина. Вдыхание воздуха, содержащего аминотетралины в концентрации 10 мг/м3, вызывает у человека рвоту. Выводящая из строя доза паров или аэрозоля этилзамещенного аминотетралина для человека оценивается величиной ICt50 = 50 мг·мин/м3.
За последние годы получен
синтетический эметик оригинального химического строения с особо высоким уровнем
эметического действия. Доза нового эметика, вызывающая рвоту у собаки, примерно
в 10 раз ниже аналогичных доз других синтетических эметиков. Выводящая из строя
доза этого эметика оценивается величиной ICt50 - 5 мг·мин/м3.
Рвотное действие синтетических эметиков может быть купировано применением
дофаминовых антагонистов, но последние сами являются нейролептиками, вызывающими
двигательные расстройства.
Стафилококковый энтеротоксин В (SEB) в послевоенный период был предметом исследования военных лабораторий ряда стран мира. В США он был стандартизован и получил шифр PG. Как вещество, способное вызывать рвоту и диарею, он рассматривался в качестве инкапаситанта. Согласно биологической конвенции 1972 года SEB как один из высокоактивных токсинов отнесен к разряду запрещенных агентов. Приводимые в этом разделе некоторые сведения о SEB предназначены для использования при оценке современных достижений в области разработки синтетических эметиков как возможных инкапаситантов военного назначения.
SEB по своей химической природе является протеином (полипептидом}, образованным из 239 аминокислотных остатков. Промышленный органический синтез SEB не реален из-за сложности его молекулы. Он производился микробиологическим путем.
В дозах ED50 = 0,0001-0,001 мг/кг SEB при различных путях введения в организм вызывает сильную рвоту, а в дозе 0,025 мг/кг приводит к летальному исходу (обезьяна). По выводящей из строя дозе ICt50 он в 2000 раз токсичнее апоморфина, в 100 раз токсичнее алкилзамещенных апоморфина и аминотетралина. Эметики на основе биорегуляторов по эметической активности пока также существенно уступают SEB (см. раздел "Биорегуляторы"). И лишь новый синтетический эметик, о котором сказано выше, уступает SEB по эметической активности только в 10 раз. Не исключено, что прогресс в области синтеза активных эметиков на этом не остановится.
|
|
URL:
www.nonkill.front.ru
/archiv/arc_nlw1/antonov_3.htm Copyright © Leshchinsky Igor, 2002-2003 Revised - 25 октября 2003г. |