КАННАБИНОИДЫ.

Индийская конопля (Canabis indica) в течении 5 тысяч лет известна народам Азии, Африки и Америки как наркотическое и успокаивающее средство. При курении препаратов конопли (гашиш, марихуана) у человека возникает эйфория, нарушения восприятия времени, пространства и тела, зрительные галлюцинации. Активными веществами конопли являются сложные ароматические алкоголи, производные дибензопирана, самые известные из которых - каннабинол, каннабидиол и тетрагидроканнабинол.

Военачальники древности любили использовать дым от сжигания гашиша для одурманивания противника - первые сообщения о применении гашиша в военных целях относятся к 1 столетию нашей эры. Причем удовольствие от этого занятия получали обе стороны, в зависимости от того куда дул ветер. Активные вещества конопли малотоксичны - сторонники легализации марихуаны утверждают, что официально не зарегистрировано ни одной смерти вызванной передозировкой этого наркотика, а эффект от их применения гораздо более предсказуем, чем от таких инкапаситантов как LSD и BZ.

Вот уже больше чем полстолетия не утихает интерес военных химиков к этим соединениям. По этой причине, в зарубежных руководствах по химзащите, каннабиноиды  упоминаются до сих пор, а в прессе периодически мелькают сообщения о секретных программах таких стран, как Израиль и ЮАР, по изучению каннабиноидов в качестве психохимического оружия

Галлюциногенные каннабиноиды

По психотомиметической активности каннабиноиды стоят в одном ряду с такими известные галлюциногенами как мескалин, псилоцибин и ДМТ. Начальные клинические проявления появляются при вдыхании ТГК в дозе 0,05 мг/кг, а зрительные и слуховые галлюцинации - при 0,3 - 0,48 мг/кг. При приеме внутрь требуются в 2,6-3 раза большие дозы для достижения такого же эффекта. Смертельная доза ТГК для человека при внутривенном введении - не менее 30 мг/кг[13].

Психотомиметическая активность каннабиноидов

Δ9-тетрагидроканнабинол

1,2-диметилгептил-Δ9- ТГК

500%

11-окси-Δ9- ТГК

120%

Δ9-тетрагидроканнабинол (Δ9- ТГК)

100%

11-окси-Δ8- ТГК

90%

Δ8-ТГК

75%

Δ-ТГК

33%

сингексил (синтетический каннабиноид)

33%

н-пропил-Δ9- ТГК

25%

8α-окси-Δ9- ТГК

25%

8β-окси-Δ9- ТГК

20%

Наиболее важным для психотомиметической активности является наличие 1-гидроксильной и 3-алкильной групп. Замена n-пентильной боковой цепи ТГК на 1,2-диметилгептильную повышает активность в 5 раз. Не уступают по силе 1,1-диметилгептильное и 1-октильное производные. Эти вещества отличаются длительность действия до нескольких дней. Замена метильной группы в 11-положении на гидроксильную или гидроксиметильную ведет к увеличению активности, иногда весьма значительному. Уменьшение длины боковой цепи в 3-положении снижает, но не лишает полностью вещество психотомиметических свойств. Замена углерода на азот в 9-положении, по крайней мере, не снижает активности. В начале 70-х были разработан метод получения ряда водорастворимых каннабиноидов, не уступающих соединениям-предшественникам, но более быстродействующих.

Наиболее активные синтетические каннабимиметики

Канбисол (Canbisol, Dihydronabilone; Nabidrox; Lili-106990). Минимальная эффективная доза канбисола, вызывающая падение кровяного давления, равна 0,01мг/кг, а расстройства психики у человека возникают при приеме всего 1мг канбисола (Антонов Н.,1994).

HU-210 Считается одним из самых мощных синтетических каннабиноидов, в десятки, а может быть и в сотни раз превосходящим ТГК[14]. Синтезирован Mechoulam R. в 1970г., (Иерусалимский университет, Израиль)[10]. Испытание на людях не проводилось.

HHC (9-нор-9β-гексагидроксиканнабинол), синтетический аналог Δ9-тетрагидроканнабинола, превосходящий его по силе действия действия в 10 раз.

CP 55,940 - Синтезирован в 1974г. фармацевтической компанией Pfizer. Относится к неклассическим каннабиноидам с разорванным пирановым кольцом. Предварительные испытания на животных показали примерно в 4-25 раз более высокую активность этого соединения по сравнению с Δ9-ТГК.

"Синтетическое красное масло" (Synthetic Red Oil, ацетилированный синтетический каннабиноид), был одним из самых ранних кандидатов в несмертельные ОВ. Его исследования  проводились в Эджвудском Арсенале группой под руководством Sim V.M. Ацетилирование повышает растворимость каннабиноидов в воде.

Управление стратегических служб (ОСС) - предшественник ЦРУ, предпринимало попытки использовать каннабиноиды в качестве "сыворотки правды" в своих операциях еще в 1943 году. Так известно, по крайней мере об одном случае применения в оперативных целях ацетата тетрагидроканнабинола (THCA) - средства, развязывающего язык, при допросе или просто беседе. Препарат, получивший название вещество TD (от англ. truth drug -наркотик правды) добавлялся в сигареты или в пищу.

Гипотензивные каннабиноиды

Но в середине XX века, военных химиков заинтересовали не галлюциногенные эффекты каннабиноидов, а их побочное действие - гипотензия, т.е. снижение кровяного давления, которое делает человека на время беспомощным, не нанося существенного вреда здоровью. В начале 60-х годов были синтезированы наиболее активные гипотензивные вещества этой группы. Полученные соединения обладали целым набором уникальных свойств, делающих их очень эффективным средством для выведения из строя. О большом потенциале их как инкапаситантов, говорит масштабность и продолжительность их исследований американскими военными. И если их применение на полях будущих сражений в качестве химического оружия маловероятно, то возможность их использования специальными подразделениями остается достаточно актуальной. Это самая изученная группа физикохимикатов. Количество работ, посвященных каннабиноидам исчисляется тысячами. В последние годы синтезированы десятки, если не сотни, их производных, многие из которых многократно превосходят своих предшественников. Еще в далеком 1986г. Razdan R. K. в своем обзоре описал около 300 соединений в той или иной мере относящихся к каннабимиметикам, а сегодня их число увеличилось на порядок.

Из недостатков рассматриваемых соединений, ограничивающих их использование в качестве несмертельного оружия, можно отметить:
- низкую устойчивость к воздействию света и кислорода воздуха;
- высокая стоимость и сложность синтеза (стоимость 1 кг оливетола около 1000$);
- недостаточное быстродействие.

Синтез: Методики синтеза каннабиноидов по контракту с Пентагоном разрабатывала группа под руководством Winkler D. E. из компании Shell Development Co. Наиболее активные соединения MOP и DMHP были получены еще в 1952г. но выход конечного продукта был настолько низкий, что потребовалось несколько лет на усовершенствование технологии. Среди синтезированных соединений были также аналоги ТГК с атомами серы или азота в 5-положении, н-амил-, аминоэтил- и нонил- замещенные в боковой цепи[7,8]. Исходными веществами для синтеза послужили пулегон и оливетол (или его соответствующий резорциновый аналог):

Для получения азотного аналога ТГК в качестве исходного вещества служит 3-амино-5-амилфенол:

Заменив пулегон на 4-карбэтокси-N-метил-3-пиперидон, можно получить еще один азаканнабиноид, но уже имеющий атом азота в 9-положении. Это вещество по своей психотомиметической активности сопоставимо с ТГК. Следует отметить, что к азаканнабинодам военные проявляли повышенный интерес, в надежде, что это будут более стабильные соединения, чем их растительные собратья.

Учеными Эджевудского Арсенала (Мериленд, США) изучение действия каннабиноидов на человека было начато в 1958г. и продолжалось более 10 лет. Основная часть экспериментов велась с так называемым  9-углеродным соединением Адамса, или DMHP, который в дальнейшем получил шифр EA 1476.  Наиболее интенсивная работа проводилась в 1963-1966гг. Только в серии опытов с EA 2233 проводившихся с 1963 по 1968г. участвовало около 100 добровольцев. Помимо Эджвудского Арсенала работы велись в Мичиганском Университете, а также субподрядчиком Пентагона фирмой Arthur D. Little and Co. Полученные ими данные были рассекречены в 1971г.

Наибольший интерес военные проявили к следующим соединениям[1]:

Формула Код Химическое название
ЕА 1465 3-(1-метилоктил)-7,8,9,10-тетрагидроканнабинол (MOP)
ЕА 1476 3-(1,2-диметилгептил)-7,8,9,10-тетрагидроканнабинол (DMHP)
EA 2233 ацетат 3-(1,2-диметилгептил)-7,8,9,10-тетрагидроканнабинол (DMHPA), включая 8 изомеров (с EA 2233-1 по EA 2233-8)
EA 2233-24 смесь изомеров EA 2233-2 и EA 2233-4

Эти вещества вызывают сильное, но не угрожающее жизни, снижение кровяного давления, что делает человека совершенно беспомощным. В отличие от "типичных каннабиноидов" (ТГК, каннабинола и др.), DMPH вызывает галлюцинации, эйфорию и другие психические расстройства в дозах, намного превышающие необходимые для выведения из строя.

Физико-химические свойства: ЕА 1476 - бесцветная или слегка желтая густая маслянистая жидкость, нестабильная, легко окисляющаяся на воздухе. Нерастворимая в воде, но растворимая в спирте, бензоле и неполярных растворителях. Образцы, используемые в испытаниях, поставлялись компанией Shell Development Co. и имели чистоту 98%.

EA 2233 - ацетатная форма DMHP, более стойкая к действию света и воздуха, поэтому обладает гораздо более выгодными тактическими характеристиками. Поэтому изучению действия EA 2233 и его изомеров на человека, было уделено гораздо больше внимания.

Токсичность и клиника отравления.
Токсичность для животных: Предварительные опыты на животных показали сравнительно низкую токсичность отобранных соединений и высокую биологическую активность. По способности нарушать координацию движений у собак EA 1476 превосходит природный тетрагидроканнабинол в 70 раз!

LD50 MED50 Индекс безопасности (LD50/MED50)
Токсичность EA 1476 для животных*
мыши 63 мг/кг 0,075 мг/кг 840
собаки 10 мг/кг 0,05мг/кг 200*
обезьяны 10 мг/кг 0,0316 мг/кг 300
Токсичность EA 2233 для животных
мыши 25 мг/кг 0,1 мг/кг 250

*Результаты расчета сильно зависят от выбранной методики определения токсичности. Например, по другим данным индекс безопасности EA 1476 для собак около 2000. Для сравнения, у такого распространенного лекарства, как резерпин индекс безопасности равен всего 5.

При передозировке EA 1476 у собак смерть наступала от фибрилляции желудочков сердца, вызванных, вероятнее всего, критическим снижением температуры тела.

Токсичность для человека.

Клиника отравления EA 1476

0,5 мг (или 7 мкг/кг)

Чувство усталости, сонливость, несильная головная боль, тошнота, иногда сухость во рту и жажда;

1 - 2,5 мг (14-36 мкг/кг)

Признаки постуральной гипотензии (т.е обморочное состояние при попытках встать или сесть, вызванное снижением артериального давления). Как только человек снова ложится, состояние немного улучшается. Также отмечается слабость, головокружение, сердцебиение, снижение общей двигательной активности;

2мг

Доза, которая делает невозможным выполнение военнослужащим своих обязанностей;

свыше 2,5 мг

Психическая и физическая заторможенность, нарушение концентрации внимания, затуманенность зрения. Действие продолжается свыше 48 часов после однократного приема;

свыше 4,2 мг (60 мкг/кг)

Галлюцинации.

EA 2233 - является ацетатной формой EA 1476. Клиника отравления такая же как и после приема EA 1476. При приеме внутрь действие на сердечно-сосудистую систему наступало через 1-2 часа, достигая максимума через 6-10 часов. Через 24 часа состояние улучшалось, но нестабильность АД и сердечного ритма сохранялись еще несколько дней. Другие симптомы при отравлении EA 2233: расширение сосудов глаз, сухость во рту, заложенность носа, апатия, тошнота - зависели от принятой дозы. Снижение температуры тела на 1-2ºC от дозы не зависело.

При внутривенном введении понижение артериального давления (АД) на 20-40 мм рт. ст. возникает уже после введения всего 1-2 мкг/кг. При ингаляционном введении каннабиноиды, как правило более активны, чем при приеме внутрь.

EA 2233-2, EA 2233-4, EA 2233-24 - являются самыми активными из всех стереоизомеров. Внутривенное введение 0,5 - 2,8 мкг/кг EA 2233-2, вызывает развитие всех характерных для интоксикации DMHP симптомов.

Азаканнабиноиды

Отдельного упоминания заслуживают азотистые аналоги каннабиноидов. По мнению исследователей, благодаря высокой гидрофильности эти вещества будут более быстродействующими и кроме того, они более устойчивы во внешней среде по сравнению со своими предшественниками. В середине 60-х, химиками из уже упоминавшейся выше компании Arthur D. Little and Co., было исследовано  несколько десятков азотистых аналогов ТГК. Формулы некоторых из них приведены ниже.

Некоторые из синтезированных соединений, как например, так называемый "азотистый аналог Парса" (9-N аналог DMHP ) не уступают по активности природному ТГК. Другие обладают выраженным гипотензивным действием. Соединение под кодом ADL 226 169 в дозе всего 1-2 мг вызывает у человека падение артериального давления, делающее его небоеспособным.

Лечение отравлений: Не разработано, в основном, симптоматическое. Кататония у собак, вызванная введением EA1476, быстро исчезала после введения амфетамина[6]. В последние годы синтезирована группа специфических антагонистов. Один из них, SR141716A, в эксперименте in vivo блокирует эффекты от курения марихуаны.

Лещинский И.В.

Ссылки и литература:
[1] Possible Long-Term Health Effects of Short-Term Exposure To Chemical Agents, Volume 2: Cholinesterase Reactivators, Psychochemical and Irritants and Vesicants (1984)
[2] S.D.Koch, J.L.Dever, P.F. Donovan; Armed Services Technical Information Agency Report No. AD 278,052. Title: Synthesis of 5-Alkyl Resorcinols (Unclassified). (1962).
[3] Arthur D. Little Co.: New Incapacitating Agents Quarterly Report 15116 Supplement. Preclinical Pharmacology & Toxicology of Candidate Agent 226, 169. ( 1971).
[4] Pat. USA. № 3429889 (1965).
[5] Potential Military Chemical/Biological Agents and Compounds. Army Field Manual No 3-9. p.49-50.
[6] Hardman H.F., Domino E.F., and Seevers M.H. General pharmacological actions of some synthetic tetrahydrocannabinol derivatives. Pharmacol Rev. 1971, 23: 295-315.
[7] Winkler D. E. Task 3. Analogs of tetrahydrocannabinol -potential CW agents (May 1953). Contract Number: DA-18-108-CML-4564.
[8] Winkler D. E., Whestone R. R. Analogs of of tetrahydrocannabinol (Dec 1953).Contract Number: CML-4564
[9] Ben Zvi, Z.; Mechoulam, R.; Burstein, S. H. Synthesis of Δ1(6)-THC metabolites. Tetrahedron Lett. 1970, 4495-4497.
[10] Mechoulam R., Lander N., Breuer A., Zahalka J. Synthesis of the individual, pharmacologically distinct, enantiomers of a tetrahydrocannabinol derivative. Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 315-319.
[11] Lemberger L., McMahon R., Archer R., Matsumoto K.,Rowe H. Pharmacologic effects and physiologic disposition of delta 6a,10a dimethyl heptyl tetrahydrocannabinol (DMHP) in man. Clin. Pharmacol. Ther.; vol. 15 ISS Apr 1974, pp.380-386.
[12] Pradhan S.N. Pharmacology of some synthetic tetrahydrocannabinols. Neurosci Biobehav Rev. 1984 Fall;8(3) pp.369-385.
[13] Nahas G. G. Toxicology and pharmacology of cannabis sativa with special reference to &Delta 9 -THC. 1972
[14] Little P.J., Compton D.R., Mechoulam R., Martin B.R. Stereochemical effects of 11-OH-delta 8-THC-dimethylheptyl in mice and dogs. Pharmacol Biochem Behav. 1989 Mar;32(3): p.661-666.

На Главную Страницу


URL: Невидимое оружие Copyright © Leshchinsky Igor, 2002-2004 Revised - 1 сентября 2004г.