Наркотические анальгетики это химические вещества, вызывающие обратимое угнетение болевой чувствительности - анальгезию. С увеличением дозы наркотика, анальгезия сменяется общей анестезией - угнетением всех видов чувствительности сопровождающееся потерей сознания. Несмотря на то, что наркотические анальгетики не вызывают полного выключения сознания, они способны вызывать достаточно глубокий сон.
Родоначальником этой группы по праву можно считать наркотическое вещество морфин, алкалоид содержащийся в некоторых сортах мака. О лечебных свойствах маках было известно еще шумерам пять тысяч лет назад. Затем рецепт одурманивающего зелья перекочевал в Вавилон, а оттуда в Персию и Египет. В VIII веке, опий - застывший млечный сок мака, завезли в Европу крестоносцы, возвращавшиеся с крестовых походов. Но опий сыскал себе славу не только благодаря своим лечебным качествам. При сжигании опия, получается наркотический дым, который полководцы древности с охотой применяли для одурманивания противника, например, при осаде крепостей. На протяжении столетий морфин оставался излюбленным средством в арсенале отравителей всех мастей. Да и с медицинским использованием опиума было все не так гладко. От передозировки опия скончались великий целитель древности Авиценна и философ Вольтер.
XX век стал веком синтетических лекарств, но несмотря на потрясающие успехи во многих областях фармакологии, анальгетика который смог бы составить достойную конкуренцию морфину, долгое время синтезировать не удавалось. Многие исследователи начали высказывать мнение, что только морфин и некоторые его производные можно считать "истинными анальгетиками". И только сенсационное открытие в 1939г. меперидина (петидин, демерол) стало началом новой эры синтетических анальгетиков. Это вещество проявляло свойство спазмолитика и только счастливая случайность и сообразительность химика помогли увидеть в нем новое уникальное лекарство от боли, лишенное многих отрицательных свойств морфина. Петидин имеет довольно простую химическую формулу, в которой химики легко рассмотрели часть молекулы морфина.
С этого времени дальнейший поиск наркотических анальгетиков велся в двух направлениях. С одной стороны это полностью синтетические анальгетики - фентанилы, нитазены, а с другой - модифицированные молекулы природных алкалоидов, таких как морфин, тебаин, орипавин и др.
Следующим важным этапом в понимании механизма действия опиатов стало открытие специфических рецепторов. Вначале Martin B.L. в 1976г. выделил три типа рецепторов - мю, каппа и сигма. Годом позже к ним добавился еще один - дельта.
Тип рецептора | μ (мю) / Δ(дельта) | κ(каппа) | σ(сигма) |
---|---|---|---|
Анальгезия | супраспинальная/спинальная | Спинальная | - |
Угентение дыхания | ++ | + | - |
Зрачок | Сужение | - | Расширение |
Перистальтика кишечника | Снижение | - | - |
Спазм гладкой мускулатуры | ++ | - | - |
Поведенческие эффекты | Эйфория
++ Седация ++ |
Дисфория
+ Седация+ |
Дисфория
++ Психотомиметический эффект |
Физическая зависимость | ++ | + | - |
В свою очередь, μ-рецепторы делятся на два подтипа: μ1 - активация которых вызывает аналгезию и μ2 - стимуляция которых приводит к угнетению дыхания, замедлению сердечного ритма и снижению моторики кишечника, т.е всех тех нежелательных побочных эффектов, которых стараются избежать при проведении аналгезии. К сожалению, пока не получены анальгетики воздействующие избирательно на μ2 - рецепторы, идеально подходящие для медицинских и военных целей.
С момента своего появления в конце 50-х, производные фентанила пользуются повышенным интересом у военных. Еще бы, некоторые из них считаются самыми сильными из синтезированных человеком биологически активных веществ. Но не следует забывать, что фентанилы одновременно являются и одними из самых сильных ядов, некоторые из них превосходят по токсичности нервно-паралитические ОВ. Поэтому задолго до трагедии в театральном комплексе на Дубровке, ученые из военно-научного центра Портон-Дауна (Великобритания) отказались от дальнейшего изучения опиоидных анальгетиков, они так и не смогли найти среди них вещество, которое бы вызывало смертность менее 2% - необходимое требование к несмертельным ОВ.
Большинство описанных здесь веществ были синтезированы и испытаны более 10-20 лет назад. Но даже через столько лет данные экспериментов, остаются засекреченными, несмотря на закон о свободе информации. Особенно тщательно оберегаются те материалы, в которых идет речь о конкретных веществах и их воздействии на организм человека. Поэтому о том, что есть в распоряжении военных и спецслужб сегодня, можно только строить предположения.
Рассмотренные в этом разделе вещества, несмотря на заявленный высокий терапевтический индекс, очень часто угнетают дыхание, даже в "терапевтических" дозах и поэтому не могут быть использованы в качестве безопасного инкапаситанта.
Наиболее сильные из известных наркотических анальгетиков, условно, можно разделить на следующие группы:
В 1962г. Carabateas P.M. и Grumbach L. в поисках анальгетика, который смог бы заменить широко используемый в те годы меперидин, исследовали его N-замещенные аналоги.[1] Результат превзошел все ожидания, многие из синтезированных веществ превосходили предшественника в несколько тысяч раз!
![]() |
R | R1 | Активность по отношению к меперидину |
---|---|---|---|
меперидин | |||
-CH3 | H | 1 | |
Соединения Carabateas P.M. | |||
-(CH2)2COC6H5 | H | 1346 | |
-(CH2)C(=NOH)C6H5 | H | 314 | |
-(CH2)2COHC6H5 | H | 3219 | |
-(CH2)2COC6H5 | CH3 | 893 | |
-(CH2)2NHC6H5 | H | 1301 | |
Соединения Hydro H.W. | |||
-(CH2)2COH(2-тиенил) | H | - | |
-(CH2)2COH(2-фурил) | H | - |
Вскоре этими работами заинтересовались химики из исследовательского центра Эджвудского Арсенала Hydro W.H. и Sundberg R.J., которые в 1967г. синтезировали и предложили использовать их аналоги в качестве отравляющих веществ[2]. Наиболее активными и наименее токсичными из полученных им инкапаситантов оказались тиенильное и фурильное производное. Несмотря на весьма обнадеживающие результаты полученные в опытах на животных, в дальнейшем предпочтение все-таки было отдано фентанилу и его производным.
Из всех инкапаситантов производные фентанила обладают наибольшим потенциалом для военного применения. Как заявил генерал-лейтенант Тейлор Р.Р.на одном из сенатских слушаний, испытания фентанила на добровольцах в Эджвудском арсенале велись в 1966-1975г. Одним из первых веществ испытанных на людях был CS 42251, под этим шифром скрывался еще не запатентованный тогда фентанил. Интерес к этому соединению со стороны Минобороны США сохранялся, по крайней мере, до середины 90-х.[6] Самым перспективным классом инкапаситантов считает фентанилы и генерал-майор Антонов Н.С. возглавлявший многие годы военно-химический исследовательский комплекс в Шиханах[7]. В бывшем СССР производство фентанила было налажено на фармацевтических заводах Прибалтики, где в середине 80-х изготовлялось до 10млн. ампул фентанила в год.
Еще в 1966-1968гг. в ходе военных действий в Северном Вьетнаме американским командованием обсуждался вопрос о применении в специальных операциях оружия стреляющего дротиками начиненными фентанилом. В конце концов от наркотиков отказались и против партизан решено было использовать раздражающее вещество CS.
В 1997г. оперативники израильской разведки Моссад, среди которых был и врач, применили аэрозоль фентанила против одного из лидеров иорданской группировки Хамаз. Операция прошла успешно, однако до прекращения действия наркотика, жертва нуждалась в постоянном медицинском наблюдении.
Все эти годы параллельно с военными, ингаляционный путь введения фентанила разрабатывался медиками. Немногочисленные работы подтвердили эффективность и в тоже время высокий риск развития смертельной передозировки. В результате исследователи пришли к выводу, что такой метод может быть рекомендован только для применения в больничных условиях. Кроме того, при использовании обычных распыляющих устройств требуются дозы дозы фентанила в 10 раз большие, чем при внутривенном введении[8].
О другом представителе этой группы - триметилфентаниле (TMF), общественность впервые узнала в октябре 2002 года, после трагедии в театральном комплексе на Дубровке Тогда в ходе операции по освобождению заложников, захваченных чеченскими террористами, был применен неизвестный наркотический газ, жертвой которого стали 129 человек. Сейчас трудно сказать, кто первым высказал эту догадку, но версию о том, что применен был именно TMF сразу поддержали как зарубежные так и отечественные ученые, в частности с кафедры химии МГУ. Косвенным подтверждением послужило и заявление министра здравоохранения Ю.Шевченко, который заявил, что в ходе операции был применен газ на основе производного фентанила, а также использование в качестве антидота - налоксона, специфического противоядия при отравлении опиатами.
Триметилфентанил (3-метилфентанил, TMF) синтезирован в 1965г. в лабораториях фармацевтической фирмы Janssen Pharmaceutica. Вскоре китайскими химиками методика синтеза фентанилов была значительно упрощена, а использование в качестве исходных веществ фенамина или фенетиламина удешевило процесс производства и повысило выход конечного продукта до 90% [1,2]. Подпольные химики быстро оценили это улучшение и в 1979г. на "черных рынках" Калифорнии появился новый супернаркотик, получивший название "China White" ("Китайский белый"), который стал причиной большего числа смертей вызванных его передозировкой. Вначале "Китайский белый" был ошибочно идентифицирован как 3-метилфентанил, однако через несколько лет лабораторный анализ показал, что под маркой "China White" подпольно продавался его изомер - альфа-метифентанил (AMF), наркотик в 200-300 раз более сильный, чем морфин. Вытеснить героин он, конечно, не смог, но благодаря дешевизне, своего покупателя нашел. В 1984г. на смену AMF пришел еще более мощный и поэтому более опасный триметилфентанил, а с ним еще 10 нелегальных наркотических аналогов.
В 90-х годах триметифентанил под названием "Крокодил" в качестве наркотика начал распространяться в СССР. Производство и распространение 3-метилфентанила контролировала казанская преступная группировка.
Препараты, обладающие таким мощным наркотическим действием, не могли остаться незамеченными военными. Теперь уже не секрет, что фентанилы были частью химического арсенала бывшего СССР. Одним из таких ОВ был инкапаситант получивший кодовое название "Blue-X". Известно о нем немного: предположительно был синтезирован в СССР в 80-х годах, эффективен при ингаляционном воздействии, не имеет запаха. Первые симптомы отравления возникают через 10 мин и проявляются потерей сознания, угнетением дыхания и сердечной деятельности. Средняя продолжительность действия 2-8 часов. Выход из бессознательного состояния, как правило, происходит без осложнений. Возможно, использовался Советской Армией в Афганистане и вьетнамской армией в Камбодже. Применялся путем распыления с самолетов и в минометных снарядах.
Имеются данные, что на территории бывшей ГДР находились запасы советского психохимического оружия, в том числе и триметилфентанила. Метод его получения не уступал, а возможно и превосходил китайский. После вывода советских войск из Восточной Европы его запасы не были уничтожены а попали в руки наркомафии.
Когда, после трагических событий на Дубровке в 2002г., представители Министерства Обороны США выступили с заявлениям, что в их арсеналах ничего подобного давно нет, они немного лукавили. В одном из недавно рассекреченных по требованию неугомонного E. Hammond документов химической службы США, встречается упоминание о разработанном учеными фармацевтической компании Glaxo Pharmaceuticals анальгетика ультракороткого действия - ремифентаниле. Потеря сознания после введения ремифентанила наступает очень быстро, менее чем через 1 мин после инъекции и не позже, чем через 5-10 мин действие наркотика также быстро прекращается. Предполагалось, что за такой короткий промежуток у человек не успеет развиться тяжелое расстройство дыхания[10]. По контракту с Министерством обороны США предварительные эксперименты, по использованию ремифентанила в качестве иммобилизующего агента, проводились в университете штата Юта в 2001г. - за год до трагедии Норд-Оста[11].
В военно-химических лабораториях США также велись работы по упрощению и удешевлению синтеза фентанилов. Кроме того, делались попытки модифицировать синтез таким образом, чтобы конечный продукт содержал преимущественно цис-изомер 3-метилфентанила, который значительно превосходит транс-изомер[3,4].
![]() |
![]() |
![]() |
альфа-метилфентанил | 3-метилфентанил | ремифентанил |
Фармакология: Самый "слабый" из представленных фентанилов - альфа-метилфентанил (AMF) превосходит морфин в опытах на животных в 200-300 раз, за ним следует охмефентанил и, наконец, самый сильный - 3-метилфентанил (TMF) в 5500 раз сильнее морфина (ED50=0,58 мкг/кг, в/в). Смертельная доза 3-метилфентанила для человека всего четверть миллиграмма.
Достойны упоминания и некоторые другие высокоактивные фентанилы. Один из них, тиофентанил (A-3090), исследование которого велись в КНР, оказался как иммобилизант в 2-3 раза эффективнее эторфина.
Все описанные фентанилы являются твердыми веществами, однако встречаются и весьма активные жидкие формы, такие, как виниловые производные TMF, которые, вероятно, смогут проникать через кожу[14].
Из приведенной ниже таблицы видно, что самым сильным фентаниловым анальгетиком по праву можно назвать карфентанил, а самым безопасными - лофентанил и суфентанил, они меньше всех угнетают дыхательный центр. Однако, в некоторых ситуациях, более важным является быстрота наступления эффекта и тогда алфентанил оказывается вне конкуренции[11,12].
Сравнительная оценка активности и безопасности производных фентанила
E. Mather. Clinical Pharmacokinetics of Fentanyl and its Newer Derivatives, Clinical Pharmacokinetics,
1983, №8, 422-446
Опиаты | Анальгетическая активностьa | Острая токсичность MLD50 (мг/кг) | Терапевтический индекс MLD50/MED50 | Анестетическая активностьc | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
MED50 (мг/кг) | TMED (ч) | Активность по отношению к морфинуe | MED50 (мг/кг) | Активность по отношению к морфинуe | Индекс безопасностиd | |||
Фентанил |
0,011 | 0,093 | 292 | 3,5 | 323 | 0,0012 | 125 | 60 |
Алфентанил |
0,044 | 0,03 | 73 | 47,5 | 1080 | 0,005 | 30 | 50 |
Суфентанил |
0,00071 | 0,14 | 4521 | 17,9 | 25211 | 0,00025 | 625 | 800 |
Лофентанил |
0,00070 | 0,55 | 4586 | 0,20 | 286 | 0,000025 | 6250 | 10000 |
Карфентанил |
0,00032 | 0,29 | 10031 | 3,39 | 10594 | na | na | na |
Морфин |
3,21 | 0,31 | 1 | 223 | 69 | 0,15 | 1 | 33 |
Сокращения:
LD50 = смертельная доза;
ED50 = эффективная доза;
MED50 = минимальная ED50 при внутривенной инъекции;
TMED50 = время до развития максимального эффекта после внутривенной инъекции;
MLD - означает среднее значение LD50;
na = данные не доступны.
a. Крыса: тест отдергивания хвоста из воды нагретой до 55ºC .
b. Крыса: внутривенный болюс
c. Собака: доза вызывающая потерю сознания у интубированных собак
d. Собака: отношение однократной внутривенной дозы для хирургической анестезии (20 x MED), к дозе вызывающей тяжелые побочные эффекты.
e. Активность морфина принята за 1.
Синонимы: Carfentanil, Wildnil®, R33799, Super-fentanyl®. Применяется в ветеринарной практике для временного обездвиживания животных.
Синтез: Синтезирован в 1976г.[1,2]. Первые варианты синтеза были настолько несовершенны, что на некоторых этапах выход промежуточного продукта не превышал 1%. В начале 90-х для нужд военных были разработаны намного более продуктивные схемы синтеза [3,6]. Несмотря на многостадийность, синтез карфентанила из фенетил-4-пиперидона не требует дорогостоящих реактивов и относительно дешев.
Фармакология: Карфентанил является одним из самых сильным из известных наркотиков (0,04-0,05 мг на человека) и имеет высокий терапевтический индекс. Он в 40 раз эффективнее фентанила, в 8000-10000 раз - морфина. Очень впечатляет такое часто встречающееся сравнение: 1 кг карфентанила равен 4 тоннам героина![4] В США карфентанил относят к наркотикам и владение им карается тюремным заключением на срок до 20 лет и штрафом до 1 млн. долларов.
Из открытых источников известно лишь об одном эксперименте с применением аэрозоля карфентанила (Port J.D., Stanley E.M., 1982). При ингаляционном воздействии распыленного карфентанила у собак и обезьян последовательно развивались:
через 2 мин. атаксия,
через 3 мин. склонность к опоре,
через 4 мин. падение,
через 10 мин наступала стадия хирургической анальгезии.[5]
Применяется в ветеринарной практике для обездвиживания животных (даже таких крупных, как медведи и слоны). Карфентанил используется для снаряжения специальных патронов - "летающих шприцев" или в пищевых приманках. Заменил ранее использовавшийся для этих целей эторфин. Многолетний опыт использования карфентанила для усыпления животных показал высокую безопасность дозировок в интервале от 0,6 до 28,6 мкг/кг.
Синонимы: Sufentanil, Sufenta®, R30730
Суфентанил является самым безопасным анальгетиком среди производных фентанила и одним из немногих, которые нашли применение в медицине. Об использовании суфентанила в качестве инкапаситанта задумывались еще в 70-х. Программа "Advanced Riot Control Device" предусматривала использование карфентанила и суфентанила для временной иммобилизации людей. В дальнейшем изучалась комбинация этих фентанилов и антидота налоксона, который уменьшал риск остановки дыхания.
Синтез: Суфентанил впервые получен в1974г.[7]. В дальнейшем методика синтеза была значительно модифицирована и упрощена [8-9]. В 8-стадийном синтезе, предложенном Mathew J. В 1996г., в качестве исходного продукта был предложен относительно недорогой и доступный 1-карбэтокси-4-пиперидон.[10]
Фармакология: Суфентанил оказывает меньшее угнетающее действие на сердечно-сосудистую систему, чем фентанил и считается более безопасным анальгетиком. В хирургии используется, например, при операциях на открытом сердце. В 7-10 раз сильнее фентанила и, приблизительно, в 1000 раз сильнее морфина. У человека в дозе 0,013 мг/кг он вызывает глубокую анальгезию, а в дозе 0,019 мг/кг через 3 минуты после введения наступает полная потеря сознания. Имеет высокий индекс безопасности (см. таблицу).
В 1989г. Национальный Институт Юстиции США решил потратить полмиллиона долларов на поиск и исследование веществ, способных обездвиживать преступников, не причиняя им вреда. Исследования проводились на базе Национальной Лаборатории Лоуренса в Ливерморе (штат Калифорния), под руководством Ray Finucane. Препарат должен был доставляться к цели в дротике, выстреливаемом из специального оружия. Такой способ доставки существенно снижал опасность передозировки и развития побочных эффектов. Кроме того, применяемый инкапаситант должен быть хорошо изученным, безопасным и обладать достаточным быстродействием. Применение в качестве оружия лекарственного препарата, могло стать идеальным выбором и должно было успокоить общественное мнение. Учитывая, что основным требованием было быстрое выключение сознания, первым кандидатом на эту роль был предложен синтетический анальгетик, применяемый в анестезиологии - алфентанил (Alfentanil, Alfenta®). Первые результаты опытов с алфентанилом оказались весьма обнадеживающими, и в 1990г. на эти исследования было потрачено уже 580тыс.$[13].
В те годы алфентанил считался самым быстродействующим из всех известных опиатов - после внутривенного введения потеря сознания наступает менее, чем через 20 сек. Он активнее фентанила в 3-5 раз, но его действие в 3 раза короче - около 15 мин. Обычно применяемая для наркоза дозировка, 5-11 мкг/кг, не вызывает серьезных осложнений. Однако, стоит превысить терапевтическую дозу всего в 4 раза, как возникает опасность смертельной остановки дыхания . В конце концов исследователям пришлось отказаться от дальнейших экспериментов с алфентанилом и заняться поиском более безопасной альтернативы.
![]() |
|
Алфентанил | Лофентанил |
Разочаровавшись в алфентаниле, ученые из Ливерморской лаборатории переключились на лофентанил, который хоть и уступал предшественнику по скорости действия, зато был намного безопаснее. Лофентанил был синтезирован в 1976г. и по химической структуре является метильным аналогом карфентанила. Подобно алфентанилу, он с током крови очень быстро достигает клеток мозга и уже через 1-2 минуты обездвиживает объект, без особых побочных эффектов. Однако, руководитель проекта был разочарован результатами этих испытаний, для эффективного выведения из строя требовалось более высокие безопасность и быстродействие.
Средства доставки иммобилизанта к цели. Там же, в Ливермоской лаборатории, исследовалось соответствующее оружие. Один из образцов представлял собой гибрид полицейской дубинки с устройством для стрельбы дротиками, снабженное лазерным прицелом. К сожалению, прототип оказался неудачным, и в дальнейшем это направление не разрабатывалось. Более перспективным оказалось оружие, по типу пейнтбольного, с войлочными шариками, начиненными инкапаситантом в смеси с DMSO (диметилсульфоксидом). DMSO получил широкое распространение в медицинской практике, как средство позволяющее, другим веществам проникать в организм через кожу.
Пейнтбольное оружие могло оказаться эффективным и при попадании на одежду. При попадании такого снаряда, естественной реакцией человека будет желание избавиться от предмета, представляющего опасность, попытаться руками стряхнуть его с себя. При этом, препарат с одежды может попадет на незащищенную кожу рук, а затем и в организм.
До конца эту идею удалось реализовать только через 10 лет, когда FN MANUFACTURING INC., выпустила пневматическое оружие FN 303. Эта полуавтоматическая винтовка предназначена для стрельбы пластиковыми шариками, которые при попадании в цель разрушаются, высвобождая ирритант. FN303 имеет 15-зарядный магазин и прицельную дальность до 100м. Пока предлагаются патроны с OC, CN, CS и зловонными маркерами. Технически несложно приспособить FN303 для стрельбы снарядами с любым инкапаситантом.
Оппозиция, в лице различных правозащитных организаций, активно противодействует распространению эффективных технических средств активного противодействия (ТСАП), проявляя трогательную заботу о здоровье преступников. Препятствием к применению этих и похожих ТСАП послужил менталитет американского обывателя, воспитанного на голливудских боевиках и вестернах, в которых каждый выстрел из оружия бывает, как правило, смертельным. Да и законодательством во многих странах запрещено делать людям любые инъекции без их согласия. По мнению автора, наиболее безопасно было бы вводить фентанилы в организм человека при помощи безигольного инъектора. Только такой способ введения позволяет четко контролировать количество введенного наркотика. Применение в качестве растворителя DMSO или гиалуронидазы ускорило бы наступление эффекта.
Особый интерес представляют соединения, впервые синтезированные Bentley K. в 60-х годах полусинтетические анальгетики получаемые из тебаина (Bentley et al. 1967). В качестве потенциального химического оружия изучались в военных лабораториях США, Великобритании, ЮАР и Китая. Неудивительно, что J.Wheeller из Института независимых исследований в своей статье "Тайна российского газа разгадана" поспешил заявить, что в октябре 2002г. в Москве против террористов был применен именно аэрозоль эторфина.
Синтез: Исходным продуктом для синтеза эторфина служит алкалоид тебаин, содержащийся в опиуме в концентрации 0,5-2%. В последние годы выведены новые сорта мака в которых содержание тебаина в несколько раз выше. Кроме этого, ежегодно правоохранительными органами разных стран изымаются десятки тонн опиума - фактически бесплатного сырья для производства эторфина и его аналогов. Несмотря на сложную структуру, эторфин синтезируется из тебаина в ходе двухступенчатой реакции, с метилвинилкетоном, а затем с соответствующим металлоорганическим реагентом (Haddlesey et al. 1972; Hoogsteen and Hirshfield 1983).
![]() |
![]() |
эторфин | дигидроэторфин |
Эторфин (M99®). Самым известным и изученным представителем этой группы является эторфин, даже по самым скромным оценкам превосходящий морфин в 500 - 1000 раз (Hutchins et al. 1981). Нашел применение в ветеринарии для иммобилизации диких животных. Это вещество настолько сильное, что достаточно всего 4мг чтобы погрузить в сон 5-тонного слона, а 1мг способен свалить с ног носорога весом 2 тонны. Будучи растворен в диметилсульфоксиде (до 10 мг/мл), способен проникать через кожу. Эторфин начинает действовать через 2-4 мин после введения, достигая максимума через 15 мин. Продолжительность иммобилизации не превышает 1 часа. P. Morkel утверждает, что доза 0,1 мг может оказаться смертельной для человека. По другим данным 0,1 мг эторфина введенные подкожно вызывают только выраженную эйфорию и сужение зрачка[1].
Дигидроэторфин (DHE). Еще более мощный анальгетик, чем эторфин. В 1982г. в Китае, военными медиками проводились опыты по воздействию дигидроэторфина в дозе 0,1-0,5 мкг/кг на животных. В зависимости от методики и вида животных, дигидроэтофин оказался в 2,7 - 5,5 раз активнее эторфина и в 6277 - 11500 раз - морфина. В больших дозах оказывает иммобилизующее действие. Имеет высокий терапевтический индекс и не вызывает физической зависимости.
TL 2636 - Работы по изучению этого перспективного инкапаситанта были начаты английскими токсикологами из военно-химического центра Портон-Дауна в 1963г. и продолжались почти 10 лет. Последний отчет озаглавленный "Эффект малых доз производных орипавина на человека в лабораторных и полевых условиях" датирован 1972 годом. Очень вероятно, что под кодом TL 2636 скрывался хорошо известный эторфин.
M-140 - 19-изоамильное производное эторфина, еще один кандидат в "усыпляющие газы". По силе наркотического действия приближается к эторфину.
М-320 Еще один интересный представитель этой группы М320 (реккит, N-циклопропилметил-19-изопентилнорорвинол). M320 связывается преимущественно с каппа-рецепторами и поэтому оказывает седативное действие. По разным оценкам, он превосходит морфин в 50-500 раз (10мкг/кг, в/в вызывают наркоз у собак), но действует в 20 раз дольше!
CL 110 393 - один из самых мощных галлюциногенов - продукт трансформации тебаина. В дозе 1-4,8 мкг/кг вызывал у испытуемых психические изменения сходные с таковыми после приема LSD, но более выраженные и продолжительные (около 12 часов). Соматические нарушения: птоз, потливость, а также раздражительность, дисфорию, неразборчивую речь. Действие более выражено и продолжительнее чем у LSD.[2]
M285 (ципренорфина гидрохлорид) - антагонист морфина, также является галлюциногеном в 35 раз более активным, чем налорфин. Оказывает психотомиметический эффект у человека в дозе меньше 1мг. M278 еще один представитель галлюциногенных опиоидов.
В своей книге "Химическое оружие на рубеже двух столетий", Н.С. Антонов в качестве потенциальных инкапаситантов упоминает пентаморфон и метоксиметопон - представителей еще одного класса ультрамощных полусинтетических опиатов.
Прародителем этого ряда морфиномиметиков принято считать метопон, довольно старый анальгетик, который использовался в 50-х годах при неоперабельных формах рака. Он достаточно хорошо переносился больными, не вызывал умственной заторможенности и гораздо реже чем морфин вызывал наркотическую зависимость. В те годы метопон считался одним из самых мощных обезболивающих средств и только сложный синтеза сдерживал его широкое использование в медицине. Как анальгетик метопон превосходил морфин "всего" в 10 раз[5].
![]() |
![]() |
4-метоксиметопон HS-198 |
14-фенилпропоксиметопон PPOM |
Следующим в этом ряду стал 4-метоксиметопон (HS-198), синтезированный Schmidhammer H.(Австрия) в 1993г.. Это анальгетик с необычным фармацевтическим профилем, который в отличие от других опиатов не вызывает гипоксии и связывается исключительно с мю-рецепторами. При введении непосредственно в спинномозговую жидкость он вызывал анальгезию в дозе в миллион (!) раз меньшей, чем морфин.
Дальнейшая поиски группы под руководством проф. Schmidhammer H. привели к открытию в 2003г. - 14-фенилпропоксиметопона (14-Phenylpropoxymetopon, PPOM), вероятно, самого сильного из известных сегодня синтетических анальгетиков. PPOM показал в опытах на животных активность в 8 500 - 24 000 раз выше, чем морфин и в большинстве тестов превосходя дигидроэторфин. Анальгетическая доза для мышей 0,08-0,16 мкг/кг[3].
Кстати, Schmidhammer H. в 80-х годах во время пребывания своего пребывания в США работал над синтезом другого класса мощных опиатных анальгетиков - 6-кетоморфинанов. Случайно или нет, но вместе с ним над этой проблемой трудился и Fu-Lian Hsu, один из ведущих американских специалистов в области разработки инкапаситантов[6].
В начале 50-х годов американские военные ведомства обратились к химическим компаниям с просьбой найти обезболивающее вещество, способное действовать не менее 10-12 часов. Такой препарат должен был защитить тяжело раненного в бою человека от болевого шока до прибытия медицинской помощи. Применявшиеся в то время для оказания первой помощи морфин или промедол снимали боль всего на несколько часов. В ходе этой программы и были получены
Этонитазен (Etonitazene) и его 2-р-хлорбензил- аналог
Клонитазен (Clonitazene). Ну а потом, западные спецслужбы заинтересовало воздействие этонитазена на психику человека и исследование препарата было продолжено в специальных лабораториях, занимающихся проблемами зомбирования.
К сожалению, этонитазену так и не удалось стать "идеальным анальгетиком". Превосходя по активности в 1500 раз морфин, этонитазен унаследовал и все его недостатки. При длительном приеме он вызывает физическую и психологическую зависимость. В более высоких дозах этонитазен вызывает у подопытных животных остановку дыхания, на время 10-20 дыхательных циклов. Сегодня этонитазен ограниченно применяется в медицине.
В Москве в 1998г. была ликвидирована первая подпольная лаборатория по производству этонитазена. Наркотик, получивший прозвище "белый карлик", всего за несколько месяцев стал причиной гибели 18 человек. Сила этого наркотика была настолько велика, что для получения "дозы" достаточно было выкурить сигарету, внутри которой находилась тонкая ниточка пропитанная этонитазеном. И даже пепел такой сигареты, все еще оставался активным - даже выкуренный повторно, он облегчал ломку у наркоманов[1]. Этонитазен включен ООН в список особо опасных наркотиков.
Эпибатидин. Эпибатидин выделен John Daly в 1976г. из эквадорской лягушки Epipedobates tricolor. Обладает в 200 раз более сильным действием чем морфин, но в больших дозах вызывает у человека паралич. В отличие от опиатов обезболивающее действие связано с влиянием на рецепторы никотина.
Специалисты фармацевтической фирмы Abbot исследовав около 500 аналогов эпибатидина наконец в 1998г. нашли вещество не уступающее по силе эпибатидину, но лишенное его токсических свойств. Препарат ABT-594 не угнетает дыхания, не вызывает запор и не вызывает зависимости.
В 1994г. 7-азанорборнановыми производными эпибатидина заинтересовались ученые из Эджвудского военно-химического центра[1], а в 1995г. был утвержден двухлетний план по изучению иммобилизантов из группы азабициклононанов. Предварительные эксперименты на животных показали, что синтезированные вещества обладают высокой активностью и более безопасны, чем производные фентанила. Они не попадают под действие международных соглашений и не являются контролируемыми DEA наркотиками. Азабициклононаны кристаллические вещества, и могут применяться в виде аэрозоля. Относительным недостатком этих инкапаситантов можно считать отсроченное начало действия, что однако не мешает применять их в тех случаях, когда не требуется быстрого "нокаутирования"[2].
Данные о конкретных веществах с которыми экспериментировали в те годы, остаются засекреченными, но то, что среди бициклических анальгетиков встречаются вещества с потрясающей активностью, не подлежит сомнению. Синтезированные в конце 80-х в Китае производные 3-азабицикло-[3,3,1]-нонана, в опытах на животных в несколько тысяч раз превосходили морфин.
Наибольшую активность показал препарат под кодом P-7521 - 3-(бета-фенилэтил)-9-бета-метокси-9-альфа-(m-гидроксифенил)-3-азабицикло [3,3,1]-нонан.[3,4]
В 1982г. канадскими химиками под руководством Edward E. Knaus были синтезированы и изучены анальгетики из группы пиперидилиден-2-сульфонамидов:
Соединение W-18 (1-(4-нитрофенилэтил) пиперидилиден- 2-(4- хлорфенил) сульфонамид) в опытах на мышах показало фантастическую активность. В дозе всего 0,0000037 мг/кг оно вызывало такой же обезболивающий эффект как 0,038 мг/кг морфина![5]
В 1979г. Lednicer D., Von Voigtlander P. опубликовали синтез нового чрезвычайно сильного анальгетика 4-(n-бром-фенил)-4-(диметиламино)-1-фенилэтилциклогексанола, транс-изомер которого проявлял анальгетическое действие в дозе 0,1 мкг/кг.[6]
EA 3382 - анальгетик разработанный для тайных операций. Применяется для снаряжения специального оружия стреляющего отравленными дротиками. Формула засекречена.
Центральная нервная система |
Снижение умственной и физической активности, эйфория, расслабленность переходящие в сон. Аналгезия. |
---|---|
Глаза |
Сужение зрачка (миоз) до размере булавочной иголки. |
Сердечно-сосудистая система |
Снижение артериального давления, нитевидный пульс. |
Дыхательная система |
Замедленное и затрудненное дыхание. При больших дозах остановка дыхания, ведущая к смерти. Подавление кашлевого рефлекса. |
Пищеварительная система |
Тошнота, рвота. Уменьшение перистальтики кишечника, боли в животе, запор. |
Кожа и слизистые оболочки. |
Кожные покровы бледные, холодные и влажные, в тяжелых случаях - цианоз, снижение температуры тела. |
Применяют антагонисты опиатов: налоксон (от 0,8 до 2мг, в зависимости от тяжести отравления), налтрексон (5мг), налорфин (10мг). Внутривенное введение налоксона уже через 1-2 минуты восстанавливает сознание, дыхание и кровообращение. Эффект от лечения сохраняется до 4 часов. Европейское агентство по оценке медицинской продукции (EMEA/CPMP) рекомендует следующую схему антидотной терапии в случае террористической атаки с применением опиатов[1]:
Антагонисты мю-опиатных рецепторов | Действующее вещество | Начало лечения | Поддерживающая терапия в последующие 24ч | Длительность |
---|---|---|---|---|
Налоксон (внутривенно или внутримышечно) | 0,2-0,4 мг повторно до получения необходимого результата | взрослые: 10-20мг дети: 0,1мг/кг |
<24 часа | |
Налмефен | взрослые: 0,5-1,5мг, внутривенно дети: 0,25-1 мкг/кг, внутривенно |
взрослые: 5-10мг и выше дети: 40мкг |
<24 часа |
В руководстве указывается, что дозы которые могут потребоваться для устранения симптомов интоксикации, могут превышать в 10 и более раз обычно используемые в медицине. Необходимость частого введения налоксона связана с коротким периодом полураспада.
Депренорфин (M5050®, cyprenorphine, M-285, Revivon®) - смешанный опиоидный антагонист, также используется при отравлении или передозировке эторфина (в пропорции 1:2, например, на 1мг эторфина - 2мг М5050). В тяжелых случаях рекомендуется массаж сердца, искусственное дыхание, симптоматическое лечение.
Анестезиологи легко справляются в больничных условиях с остановкой дыхания, вызванной передозировкой наркотических анальгетиков, но доза, всего в 4 раза превосходящая "терапевтическую", может привести на улице к смертельному исходу.
В 1990г Hug Carl C., опубликовал работу под названием " Существует ли опиоидная "анестезия". По его мнению, введение одних только опиатов не приводит к полной потере сознания, хотя и вызывает сон, амнезию и обезболивание. Поэтому в медицине и ветеринарии более распространены безопасные и эффективные комбинации наркотических анальгетиков с адреноблокаторами, транквилизаторами, нейролептиками, ингаляционными средствами для наркоза и др. Это позволяет добиваться максимального эффекта, применяя минимальные дозы действующих веществ. В некоторых случаях, этим путем удается в 2-3 раз уменьшить дозу анальгетика. Вероятно примеру медиков последуют и военные. По крайней мере, компания "OptiMetrics, Inc", занятая разработкой нового поколения инкапаситантов, экспериментирует именно с комбинацией препаратов.
Чтобы уменьшить риск остановки дыхания, часто применяют комбинацию производных фентанила с так называемыми, антагонистами опиатов. Антагонисты применяются в медицинской практике для лечений отравлений и передозировки наркотиками. Помимо налоксона, получившего печальную известность при газовой атаке в операции по освобождению заложников (Москва, октябрь 2002г.) за рубежом используется налтрексон и налмефен (Nalmefene). В ветеринарной практике хорошо зарекомендовала себя комбинации 100мг налмефена / 1мг карфентанила и 48,5мг налтрексона / 1мг карфентанила.
Военными также изучалась комбинация опиатов с дыхательным стимулятором 4-аминопиридином, который повышал индекс безопасности применяемого инкапаситанта.
Как в случае инъекции, так и при попадании растворов на кожу, применение простой смеси наркотика и его противоядия не имело бы смысла. Необходимо, чтобы сначала подействовал сверхбыстрый фентанил, а позже, после потери сознания в действие должен вступать антидот - налоксон. Чтобы замедлить поступление в кровь налоксона было предложено использовать циклодекстрин, который для этих целей давно применяется в медицине.
Кроме того, рассматривается возможность разместить молекулу налоксона внутри циклодекстриновой оболочки. Полученные таким образом микрочастицы, размер которых не будет превышать 10 микрон, можно будет распылять в виде порошка через системы вентиляции и кондиционирования (Andersen B.D.,1977).
Библиография
(References)
Лещинский И.В.
Другие статьи:
Физиканты (рус.) глава из книги Н.С. Антонова. Химическое оружие на рубеже двух столетий, 1994.
Ссылки:
Руслан Кипер.
Фентанилы.
Adding Less-than-Lethal Weapons to the Crime-Fighting Arsenal. By Lois Pilant
The Journal, 1994 Fall
Andrew A. McKenzie. The Capture and Care Manual. (on-line version).
Brian D. Andresen., Pat Grant.
Dose Safety Margin Enhancement for Chemical Incapacitation and Less-Than-Lethal
Targeting. 1997 (англ.)
Alexander T. Shulgin. Drugs of Abuse in the Future. Clin. Toxicol. 8(4),
405-456 (1975)
URL: Невидимое оружие Copyright © Leshchinsky Igor, 2002-2005 Revised - 10 марта 2005.