Изоцианиды (изонитрилы). Токсические свойства и химические реакции.

 

Токсическое действие.

 

Сильно ядовиты. По действию сходны с нитрилами кислот — возможно, вследствие высвобождения HCN. Обладают раздражающим эффектом.

 

Животные. Метилизоцианид действует подобно HCN. Белые мыши погибают в течение 40—60 мин при вдыхании 0,7—1 мг/л этилизоцианида. У кроликов вызывают расширение со­судов, замедление дыхания, снижение температуры, мышечную слабость и судо­роги.

Фенилдихлоркарбиламин сильно раздражает дыхательные пути; высокие концентрации вызы­вают кровоизлияния и отек легких, от которого животные погибают.

 

Человек. Сильный неприятный запах этилизонитрила ощущается уже при концентрации 0,000005, фенилизонитрила - при 0,000004, аллилизонитрила - при 0,00005 мг/л. Раздражение глаз от аллилизонитрила ощущает­ся при 0,017 мг/л в течение 10 с; даже очень малые концентрации аллилизонитрила вызывают тошноту, фенилдихлоркарбиламин в концентрации 0,03 мг/л переносится не долее 1 мин, вызывая в дальнейшем головную боль, бронхиты; 0,08 мг/л при экспозиции 1—2 мин серьез­но поражает органы дыхания (Флюри, Церник; Grasberger; Fildner et al.).

 

Методы получения изоцианидов

 

Несмотря на амбидентный характер, цианид-ион алкилируется преимущественно по углероду при действии алкилгалогенидов и алкилсульфатов; при этом в основном образуются нитрилы, изоциани­ды являются минорными продуктами. В то же время «связывание» цианид-иона в комплекс с тяжелым металлом, таким как серебро или медь, приводит к тому, что алкилирование идет преимущественно по азоту. Таким образом, при реакции цианида серебра (I) или цианида меди (I) с алкилиодидом обра­зуется изоцианидный комплекс, который реакцией с циа­нидом калия можно перевести в свободный изоцианид. Выходы изоцианидов в этом класси­ческом методе синтеза, однако, невелики, не выше 55%. Эффек­тивность этого метода можно заметно повысить, если в качестве изоцианирующего агента использовать комплекс цианида серебра с трифенилметилфосфонийгалогенидом, поскольку его можно применять в гомогенной среде в апротонных растворителях. Было показано, что алкилгалогениды, в особенности алкилиодиды, в некоторых случаях можно перевести в изоцианиды прак­тически с количественным выходом, проводя реакцию с дицианоаргентатом тетраметиламмония. Интересно отметить, что ацилиодиды реагируют с цианидом серебра при —30 °С и дают с отлич­ным выходом неизвестные ранее ацилизоцианиды (RCONC).

 

 

Другой классический метод синтеза изоцианидов (карбиламинная реакция Гофмана) состоит во взаимодействии первичного амина с хлороформом в присутствии сильного осно­вания, например спиртового раствора едкого кали или раствора трет-бутоксида калия в трет-бутиловом спирте. Образование изо­цианидов в этом случае можно рассматривать как результат пер­воначальной атаки амина дихлоркарбеном, приводящей к интермедиату, из которого путем последовательных элиминирования образуется изоцианид. При термической реакции ариламинов с трихлорацетатом натрия, приводящей к арилизоцианидам, по-видимому, протекают аналогичные процессы. В своем классическом ви­де карбиламинная реакция не носит общего характера, и выходы продуктов обычно невысоки. В присутствии катализаторов фазо­вого переноса превращение аминов в изоцианиды идет в одну стадию; выходы изоцианидов в этом случае сравнимы с выходами, которые наблюдаются при использовании двухстадийной методи­ки с участием формамидов, наиболее широко применяемой для этой цели. Недостатком этого метода, однако, является то, что его нельзя использовать, если субстрат или продукт чувстви­тельны к основаниям.

Изоцианиды могут быть получены с хорошими выходами дегидратацией N-монозамещенных формамидов  действием самых разнообразных реагентов (например, Р2О5, РСl3, SOCl2, СОСl2, РОСl3) в присутствии оснований (например, ди-и-триалкиламинов, пиридина, трег-бутоксида калия). Этот метод наиболее широко используют для синтеза изо­цианидов. Образование изоцианидов в указанных условиях мож­но легко объяснить, предположив протекание альфа-элиминирования в промежуточном формимидате под действием основания (на примере дегидратации под действием аренсульфонилхлорида). Особенно удобным реагентом для крупномасштабных синтезов изоцианидов из N-монозамещенных формамидов является фосген  сочетании с триэтиламином или пиридином; выход изоцианидов 70—95%. В то же время опасность, связанная с необходимостью  работы с фосгеном, делает этот метод непригодным для повсед­невных лабораторных синтезов изоцианидов. Более удобным, но менее эффективным реагентом является фосфорилхлорид в при­сутствии   пиридина или трет-бутоксида калия.   Использование трег-бутоксида калия особенно необходимо при синтезе аромати­ческих изоцианидов, образующихся с низкими выходами при применении в качестве катализатора пиридина. Дегидратация сульфонильных производных N-втор-алкилформамидов под действием фосфорилхлорида в присутствии триэтиламина при 0—10°С служит удобным методом синтеза сульфонилметилизоцианидов (например, п-толуолсульфонилметилизоцианида), имеющих большое значение как синтетические интермедиаты. Вместо фосгена реакции дегидратации формамидов в изоцианиды можно использовать дифосген [перхлор (метил) формиат, ClCO2CCl3] и реагент Вильсмейера, хлорид хлордиметилформамидиния Me2N=CHCl С1-, который можно легко приготовить in situ из диметилформамида и тионилхлорида; выходы изоцианидов составляют 60—90%. С отличным выходом (89—91%) изоцианиды образуются при дегидратации формамидов действием трифенилфосфина и четыреххлористого углерода в присутствии триэтиламина; использование трифенилфосфина и диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты менее эффективно. Изоцианиды являются конечными продуктами восстановления изоцианатов или изотиоцианатов действием триэтилфосфита или тризамещенных фосфинов; они образуются также при восстановлении фосгениминов. Эти методы, однако, имеют ограниченное применение, поскольку в условиях проведения реакции (повышенная температура) воз­можна перегруппировка изоцианида в нитрил.

 

Реакции изоцианидов

 

Изоцианогруппа — единственная функциональная группа, со­держащая двухвалентный углерод. Эту группу можно изобразить как резонансный гибрид двух предельных канонических форм и, первая из которых указывает на ее двухвалент­ный, карбенный характер, вторая — на возможность использова­ния ее как нуклеофильного агента:

—N=C: < - > —N+=C-

Отсюда следует, что реакционная способность изоцианогруппы (и, следовательно, изоцианидов) определяется ее стремлением вернуть себе устойчивое ковалентное состояние; для изоцианидов характерны реакции внедрения, а не присоединения; они подвер­гаются электрофильной, а не нуклеофильной атаке.

 

Реакции с электрофильными реагентами

 

При комнатной температуре изоцианиды бурно реаги­руют с галогенами (хлором, бромом, иодом); при низкой темпе­ратуре эти реакции становятся контролируемыми, при этом продуктами являются соответствующие иминокарбонилгалогениды. Столь же энергично реагируют изоцианиды и с безводными галогеноводородами (НС1, HBr, HI); проведение реакции при —15°С позволяет получить ожидаемые аддукты — формимидоилгалогениды (в виде галогеноводородных солей). Изоцианиды, по-видимому, устойчивы к действию алкилирующих агентов, но с ацилхлоридами, напротив, реагируют охотно, и дают альфа-кетоимидоилхлориды. При взаимодействии карбоновых кислот с изоцианидами получают ангидриды кислот и N-формамиды; это можно объяснить промежуточным обра­зованием ацилимидата, который, будучи мощным ацилирующим агентом, реагирует со второй молекулой карбоновой кис­лоты, давая указанные продукты. Именно ацильным переносом в аналогичном промежуточном ацилимидате можно объяснить протекание уникальной трехкомпонентной кон­денсации изоцианидов с альдегидами или кетонами и карбоновыми кислотами, в результате которой получают альфа-ацилоксикарбоксамиды (реакция Пассерини).

 

Способность изоцианидов выступать в роли «скрепляющего узла» в таких многоцентровых конденсациях проявляется также при взаимодействии их с аминами, карбонильными соединениями и карбоновыми кислотами. При этом в мягких условиях с отличны­ми выходами (80—100%) получают производные альфа-аминокислот. Такая «четырехкомпонентная конденсация» изоцианидов имеет большое значение в синтезе; ее удалось ис­пользовать для нового синтеза пептидов, отличающегося высокой стереоизбирательностью, независимостью от природы присутст­вующей альфа-аминокислоты, которую вводят в реакцию в качестве одного из компонентов, и еще тем, что в одной реакции происхо­дит образование двух новых пептидных связей.

 

Реакции с нуклеофильными реагентами

 

Изоцианогруппа обладает преимущественно нуклеофильным характером (см. выше) и поэтому устойчива к нуклеофильным атакам. Вследствие этого изоцианиды довольно стабильны в ус­ловиях щелочного гидролиза и не реагируют с такими нуклеофилами, как спирты и амины, даже в жестких условиях (например, они не изменяются при нагревании с аминами до 120°С). Однако, как и в случае нитрилов, в ус­ловиях кислотного катализа изоцианиды вступают во взаимодей­ствие с нуклеофильными агентами. Именно этим можно объяснить легкий кислотный гидролиз изоцианидов, приводящий к формамидам, из которых в свою очередь можно получить первичные амины. Аналогично реаги­руют изоцианиды и с сероводородом, давая тиоформамиды.

В отличие от свободных изоцианидов, инертных по отношению к нуклеофилам, комплексы изоцианидов с переходными металла­ми гладко реагируют со спиртами и тиолами и дают соответст­вующие формимидаты и тиоформимидаты, как правило, с отличными выходами (80—95%). Реак­ции присоединения этого типа легко осуществить, обрабатывая изоцианид спиртом или тиолом в присутствии хлорида меди (I); промежуточно образующийся комплекс карбен-металл удалось обнаружить.

В условиях кислотного катализа идет присоединение аминов к изоцианидам. Так, при взаимодействии изоцианидов с гидро­хлоридами ариламинов получают соответствующие формамидины. Практически с количественным выходом формамидины образуются при нагревании изоцианида с амином при 110—120°С в присутствии хлорида меди (I). При взаимодействии изоцианидов с гидрохлоридом гидроксиламина в отсутствие металлического катализатора получают ожидаемый, тогда как в присутствии хлорида цинка образуется N-замещенная мочевина. Хлорид меди (I) является эффективным катализатором присоединения гидразинов к изоци­анидам; формамидразоны обычно образуются с высоким выходом (~80%). Синтетическая ценность этой реакции присоединения несколько снижена из-за склонности изоцианидов образовывать смеси продуктов. Катализируемая солями металлов реакция изоцианидов с бифунк­циональными кислород-, серу- и азотсодержащими нуклеофилами

(например, с аминоспиртами, аминотиолами, диаминами) приво­дит к гетероциклизации; ее можно использовать для получения различных гетероциклических систем, в том числе оксазолинов, тиазолинов, имидазолинов и 1,3-оксазинов. Было показано, что при такого рода гетероциклизации фенилизоцианида с тиосемикарбазидами в зависимости от природы заместителей в тиосемикарбазиде образуются 1,2,4-триазолтионы-3 или 2-амино-1,3,4-тиадиазолы.

Изоцианиды, не содержащие альфа-водородного атома, гладко при­соединяют литийорганические реагенты и реактивы Гриньяра и дают металлоальдимины. Эти соединения можно использовать как интермедиаты в различных реакциях; например, их можно превратить путем гидролиза соответствующих альдиминов в альдегиды с высоким выходом или же использовать как эквивалент ацилкарбаниона. Так, при их алкилировании и последующем гидролизе получают кетоны, также с высоким выходом (86%). Было осуществлено внутримолекулярное присоединение карбаниона к изоцианидной группе, позволившее перейти от орто-метилированных ариламинов к индолам с высоким выходом (86—100%); реакция протекает через стадии образования о-метиларилизоцианидов их металлирования, сопровождающегося циклизацией. Было показано, что первоначально образующийся литийорганический реагент можно проалкилировать, а затем снова прометаллировать и получить в результате 3-замещеннные индолы; это расширяет границы данного метода синтеза индолов, обладающего большими потенциальными воз­можностями.

 

Как и в случае нитрилов, при взаимодейст­вии изоцианидов, содержащих в альфа-положении атом водорода, с анионными реагентами происходит альфа-депротонирование, а не присоединение реагента к изоцианогруппе. Так, изоцианиды, содержащие сильнокислые альфа-водородные атомы, например эфиры альфа-изоцианокарбоновых кислот или аренсульфонилметилизоцианиды (например, п-толуолсульфонилметилизоцианид), можно прометаллировать при действии таких оснований, как трет-бутоксид калия или гидрид натрия — диметилсульфоксид. Даже относительно слабо кислые изоцианиды, такие как метилизоцианид, удается превратить в альфа-изоцианокарбанионы при реак­ции с бутиллитием в тетрагидрофуране при — 70°С. При реакции альфа-алкилированных изоцианидов, например циклогексилизоцианида, с литийорганическими соединениями идет как присоединение по изоцианогруппе, так и альфа-депротонирование; металлирование в таких случаях лучше всего проводить с помощью сильного основания (но слабого нуклеофила) 2,2,6,6-тетраметил-пиперидида лития. Способность изоцианогруппы ста­билизовать отрицательный заряд на соседнем атоме была обна­ружена впервые лишь в 1968 г., несмотря на формаль­ную аналогию между изоциано- и нитрильной группами. В на­стоящее время альфа-изоцианокарбанионы очень широко используются как интермедиаты.

Изоцианиды получаются из аминов и могут быть в них снова превращены кислотным гидролизом (см. выше), поэтому альфа-металлированные изоцианиды стали использовать как замаски­рованные альфа-аминокарбанионы, которые в свою очередь пригодны для нуклеофильного альфа-аминоалкилирования, например, для удли­нения цепи эфиров альфа-аминокислот. Для этой цели эфир альфа-аминокислоты обычным образом переводят в соответствующий эфир альфа-изоцианокислоты, который превращают в альфа-изоциа-нокарбанион, затем алкилируют и подвергают сольволизу действием спиртового раствора хлористого водорода.

 

Нуклеофильное присоединение альфа-изоцианокарбанионов к соединениям с различными полярными кратными связями С=Х (Х=С, О, S, N) происходит гладко и приводит к аддуктам, которые вследствие наличия по соседству реакционноспособной изоцианогруппы находятся в равновесии с карбанионами соответствующих пятичленных гетероциклов; протонированием этих карбанионов можно получить гетероциклы.

 

Эти соединения можно выделить, хотя иногда в зависимости от присутствующих заместителей они менее устойчивы, чем соответ­ствующие им ароматические циклические системы.

Гетероциклизация этого типа часто происходит с высоким выхо­дом, что позволяет использовать ее для синтеза дельта-2-пирролинов (через дельта-1-изомеры) и пирролов из электронодефицитных алкенов, дельта-2-имидазолинов и имидазолов из азометинов, дельта-2-тиазолинов и тиазолов из тиокарбонильных соедине­ний и дельта-2-оксазолинов и оксазолов из карбонильных. Кроме того, дельта-2-оксазолинил-карбанионы, промежуточные соединения, в зависимости от природы заместителей можно под­вергнуть тем или иным превращениям, так что суммарным итогом является введение функциональных групп в исходный альдегид или кетон. Так, например, оксазолинил-карбанионы, полученные при реакции аромати­ческих альдегидов и кетонов с альфа-изоцианокарбанионами, неустойчивы и самопроизвольно распадаются при комнатной тем­пературе (отщепление цианата лития протекает стереоспецифически) и образуют соответствующий олефин с высоким вы­ходом (~70%). Этот процесс рассматривают как пример редкой 1,3-диполярной [4+2]-циклореверсии. Хотя эта реакция (карбонил-олефинирование) может быть успеш­но использована лишь для синтеза арилзамещенных алкенов, ее

 

можно применять в тех случаях, когда нельзя воспользоваться более общей реакцией Виттига. Оксазолинил-анионы, полученные из изоцианидов с сильными электроноакцепторными заместителями, например с SO2Ar, превращаются в С-4-карбанионы путем быстрого переноса протона; последующее самопроизвольное раскрытие цикла в этих карбанионах приводит к гетеропентадиенил-анионам, при протонировании которых получают алкенилформамиды.

Всю указанную последовательность реакций можно, таким образом, рассматривать как удобный метод карбонилформиламинометиленирования.

 

Реакции циклоприсоединения

 

Благодаря своему карбенному характеру (см. выше) изоцианиды легко реагируют с большинством соединений с обычными кратными связями, давая различные трех-, четырех- и пятичленные циклоаддукты, которые формально можно рассматривать как продукты взаимодействия субстрата (кратная связь) с реаген­том (изоцианид) в соотношении 1:1, 1:2 и 2:1. Такого рода циклоприсоединение присуще лишь изоцианидам и происходит обычно в отсутствие катализатора, хотя в некоторых случаях необходимо наличие кислотного катализатора. Реакции изоцианидов с соединениями, содержащими двойную связь при атоме уг­лерода, протекают обычно ступенчато. Они начина­ются с образования цвиттер-ионного интермедиата, направ­ление дальнейшего превращения которого, по-видимому, определяется природой исходного субстрата с двойной связью. Непосредственная циклизация в трехчленный [1+2]-циклоаддукт, если и происходит, то весьма редко. Было показано, что циклоприсоединение такого рода наблюдается при взаимодействии циклогексил- и арилизоцианидов с тройной связью углерод—углерод в инаминах и напряженных циклоалкинах; продуктами реак­ции являются циклопропенимины; выходы от умеренных до от­личных. При взаимодействии изоцианидов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты образуется смесь продук­тов вследствие внедрения изоцианида как по связи С=С, так и по связи С=О. Чаще же первоначально образовавшийся цвиттер-ионный интермедиат реагирует либо со второй мо­лекулой изоцианида, либо со второй молекулой субстрата с двой­ной связью. Образующиеся при этом новые промежуточные цвиттер-ионы и циклизуются соответственно в четырех­членный циклоаддукт (1:2) или в пятичленный циклоад­дукт (2:1). Примерами образования четырехчленных циклоаддуктов могут быть реакции изоцианидов с электронодефицитными алкенами, приводящие к неустойчивым 1,2-дииминоциклобутанам. Реакция же изоцианидов с электронодефицитными кетонами (например, гексафторацетоном) приводит с высоким выходом (~90%) к пятичленным (2:1) циклоаддуктам (имино-1,3-диоксоланам), например. Подобным же образом изоцианиды внедряются по двойной связи углерод—кислород в кетенах, приводя к имино-1,3-диоксоланам. Интересно отметить, что с простыми кетонами (например, с ацетоном), изоцианиды реагируют в присутствии трифторида бора, образуя четырехчленные (1:2) циклоаддукты (1,2-дииминооксетаны), например; с выходами 40—96%. Катализируемая кислотой Льюи­са реакция изоцианидов с альдиминами, напротив, дает пятичленные (2:1) циклоаддукты (иминоимидазолидины), тогда как в отсутствие катализатора та же реакция приводит к четырехчленным (1:2) циклоаддуктам (2,3-дииминоазетидинам).

С 1,3-диполями, такими как азометинимины, азометинилиды и нитрил-илиды, изоцианиды вступают в более обычные реакции [1+3] .циклоприсоединения и дают с хороши­ми выходами ожидаемые четырехчленные циклоаддукты — иминодиазетидины, иминоазетидины и иминоазетины, соответственно.

Примерами реакций [1+4]-циклоприсоединения изоцианидов могут служить образование имино-дельта-2-оксазолинов из N-ацилиминов и циклогексилизоцианида, а также синтез иминооксазолонов и иминооксазолтионов при взаимодействии изоцианидов с ацилизоцианатами и ацилизотиоцианатами.

 

 

Изонитрилы RNC восстанавливаются до алканов RH под действием трибутилгидрида олова.